Signalübertragung im Immun- und Nervensystem durch NEMO

Für die Übertragung von Signalen innerhalb von Zellen ist eine Kaskade verschiedener Ereignisse erforderlich. Dazu gehören verschiedene Modifikationen von Proteinen, um deren Funktion ein- oder auszuschalten. Um eine schnelle Signalübertragung zu gewährleisten, reichern sich Signalproteine ​​vorübergehend an bestimmten Stellen in der Zelle an und können dort biomolekulare Kondensate bilden.

Dass auch das Signalprotein NEMO Kondensate bildet, hat ein Team um Professorin Konstanze Winklhofer, Leiterin des Lehrstuhls für Molekulare Zellbiologie an der Ruhr-Universität Bochum, beobachtet und den zugrunde liegenden Mechanismus aufgeklärt. Diese Erkenntnisse sind entscheidend für das Verständnis von Signalprozessen im Immun- und Nervensystem. Über diesen Befund berichten die Forscher in einer Ausgabe der Fachzeitschrift Life-Science-Allianz am 31. Januar 2023.

Proteine ​​ein- und ausschalten

Durch die Bindung von Liganden wie Hormonen, Neurotransmittern oder Zytokinen an spezifische Rezeptoren in der Zellmembran werden eine Reihe zellulärer Prozesse initiiert. „Die Signalweiterleitung muss räumlich und zeitlich streng reguliert werden, um einerseits eine angemessene zelluläre Reaktion auszulösen und andererseits Überreaktionen zu vermeiden“, erklärt Konstanze Winklhofer. Die Regulation kann durch vorübergehende Modifikation von Proteinen erreicht werden, beispielsweise durch Anhängen von Phosphatgruppen oder Ketten kleiner Ubiquitin-Proteine.

Um eine schnelle Regulation zu ermöglichen, können sich Signalmoleküle und Enzyme, die ihre Aktivität regulieren, in sogenannten biomolekularen Kondensaten anreichern. „Stellen Sie sich das als eine vorübergehende Ansammlung dieser Moleküle an bestimmten Stellen in der Zelle vor“, sagt Konstanze Winklhofer. Diese Ansammlung von Molekülen ähnelt Tröpfchen ohne äußere Barriere in Form einer Membran.

NEMO braucht Ubiquitin-Ketten

Die Arbeitsgruppe von Konstanze Winklhofer hat gezeigt, dass solche biomolekularen Kondensate bei der Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-κB entstehen. Dieser Transkriptionsfaktor wird durch verschiedene Signalwege aktiviert, beispielsweise bei angeborenen Immunantworten, die durch die Zytokine Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor (TNF) oder durch eine Reihe neurotropher Faktoren im Nervensystem ausgelöst werden.

Das Protein NEMO (NF-κB essential modulator) spielt eine zentrale Rolle bei der Aktivierung von NF-κB. Verschiedene NF-κB-aktivierende Stimuli lösen die Bildung von Ketten aus Ubiquitinmolekülen aus. NEMO bindet an diese Ketten, verändert ihre Konformation und aktiviert dadurch bestimmte Enzyme, die für die Signalübertragung benötigt werden.

Konstanze Winklhofer und ihr Team haben herausgefunden, dass NEMO nur dann biomolekulare Kondensate bilden kann, wenn es mit Ubiquitinketten interagiert. Ist die Bindung von NEMO an Ubiquitinketten durch eine Mutation im NEMO-Gen beeinträchtigt, werden keine Kondensate gebildet und NF-κB nicht aktiviert.

Eine pathogene Mutation hemmt die Funktion von NEMO

„Wir haben eine Mutation im NEMO-Gen auf dem X-Chromosom identifiziert, die die Fähigkeit von NEMO hemmt, an Ubiquitinketten zu binden“, sagt Konstanze Winklhofer. Infolgedessen ist NEMO nicht in der Lage, die Signalisierung zu fördern. Die NEMO-Mutante wird mit einer Krankheit namens Incontinentia pigmenti in Verbindung gebracht. Klinische Manifestationen dieser Krankheit umfassen Hautanomalien und neurologische Symptome. Bei männlichen Patienten verläuft diese Erkrankung meist tödlich, da sie nur ein X-Chromosom besitzen.

„Die Charakterisierung dieser NEMO-Mutante in Zellmodellen hat wesentlich zu unserem Verständnis der Signalprozesse beigetragen, die an der NF-κB-Aktivierung beteiligt sind“, sagt Konstanze Winklhofer. „Wir untersuchen derzeit spezifische Funktionen von NEMO in Nerven- und Immunzellen und seine mögliche Rolle bei der Vermittlung von Wechselwirkungen zwischen Nerven- und Immunsystem.“