Sichere, nachhaltige Photo-on-Demand-Synthese von Polypeptidvorläufern

In der Natur gibt es Tiere, die Fasern herstellen, die stark und elastisch sind – zum Beispiel die Fäden, die Spinnen produzieren, um Netze herzustellen. Diese Fasern haben eine Polypeptidstruktur und dienen als Inspiration für die Forschung zur Entwicklung von Funktionsmaterialien.

Alpha (α)-Aminosäure-N-Carboxyanhydride (NCAs) sind Vorläufer für künstliche Polypeptide. Diese Verbindung zersetzt sich jedoch leicht, was ihre kommerzielle Beschaffung erschwert. Daher ist es notwendig, die richtige Menge an α-Aminosäure-NCAs an dem Ort und zu der Zeit zu synthetisieren, an dem sie benötigt werden.

NCAs werden normalerweise aus pflanzlichen Aminosäuren und Phosgen synthetisiert. Phosgen ist jedoch extrem giftig und gefährlich in der Anwendung, was zu einer wachsenden Nachfrage nach neuen chemischen Verbindungen und Reaktionen führt, die es ersetzen können. Mit der zuvor entwickelten Photo-on-Demand-Phosgenierungsmethode ist es der Forschungsgruppe von Associate Professor TSUDA Akihiko an der Graduate School of Science der Kobe University gelungen, NCA auf sichere, kostengünstige und einfache Weise aus Chloroform (einem gängigen organischen Lösungsmittel) und Amino zu synthetisieren Säure.

Die wissenschaftliche Arbeit wurde online veröffentlicht in ACS-Omega am 19. Oktober 2022.

Phosgen (COCl2) wird als Vorstufe für Polymere und als pharmazeutisches Zwischenprodukt verwendet. Der weltweite Phosgenmarkt wächst weiterhin jedes Jahr um mehrere Prozent, wobei jährlich etwa 8 bis 9 Millionen Tonnen produziert werden. Phosgen ist jedoch extrem giftig. Aus Sicherheitsgründen wird an Alternativen geforscht und entwickelt.

In einer weltweit ersten Entdeckung bestrahlte die Forschungsgruppe von Associate Professor Tsuda Chloroform mit ultraviolettem Licht, wodurch es mit Sauerstoff reagierte und eine hohe Ausbeute an Phosgen erzeugte (Patent Nr. 5900920). Um dies noch sicherer und einfacher zu machen, fand die Forschungsgruppe einen Weg, die Phosgen-erzeugenden Reaktionen sofort durchzuführen. Sie lösten zunächst die Reaktanten und Katalysatoren in Chloroform und erzeugten Phosgen, indem sie die Lösung mit Licht bestrahlten (Patent Nr. 6057449). Auf diese Weise kann eine phosgenbasierte organische Synthese durchgeführt werden, als ob Phosgen nicht verwendet worden wäre.

Die Forschungsgruppe hat ihre Entdeckung „Photo-on-Demand-Organic-Synthese-Methode“ genannt und sie erfolgreich zur Synthese zahlreicher nützlicher organischer Chemikalien und Polymere eingesetzt. Beispielsweise synthetisierten sie erfolgreich große Mengen an Chlorformiat und Carbonat auf sichere, kostengünstige und einfache Weise, indem sie einfach eine gemischte Lösung aus Chloroform und Alkohol (mit einer bei Bedarf zugesetzten Base) mit Licht bestrahlten.

Diese an der Universität Kobe entwickelten höchst originellen Reaktionen wurden durch die Zusammenarbeit mit einheimischen Chemieunternehmen verbessert, und das letztendliche Ziel dieser Forschung ist die praktische Umsetzung. Weitere angewandte Forschung wird durchgeführt, ebenso wie die Entwicklung funktioneller Polyurethane mit dieser Synthesemethode.

Das organische Photo-on-Demand-Syntheseverfahren ist sehr sicher und wirtschaftlich und hat außerdem nur geringe Auswirkungen auf die Umwelt. Folglich hat es als nachhaltiges chemisches Syntheseverfahren die Aufmerksamkeit sowohl der Industrie als auch der Wissenschaft auf sich gezogen.

Forschungsmethodik

In dieser Forschung wurden α-Aminosäure-N-Carboxyanhydride (NCAs) erfolgreich aus den Rohstoffen Chloroform und α-Aminosäure unter Verwendung der Photo-on-Demand-Methode synthetisiert (Abbildung 2). NCA ist ein Polypeptidvorläufer. Obwohl sich α-Aminosäure leicht in Wasser auflöst, tut sie dies nicht in Chloroform. Damit war es der Forschungsgruppe nicht möglich, NCA mit der bisherigen Photo-on-Demand-Methode zu synthetisieren. Sie entdeckten jedoch, dass durch die Zugabe von Acetonitril (CH3CN), das mit Wasser und Chloroform als Lösungsmittel gemischt werden kann, eine hohe Ausbeute (rund 91 %) an NCA hergestellt werden konnte. Es wurde nicht erwartet, dass die Reaktion normal abläuft, da Acetonitril das Licht absorbiert und die Photooxidation des Chloroforms behindert.

Überraschenderweise entdeckten die Forscher, dass die Reaktion trotz dieser Behinderung auftrat, was zu den erfolgreichen Ergebnissen dieser Studie führte. Neben dem durch das Licht abgebauten Rohstoff (Aminosäure) lassen sich mit dieser Photoreaktion auch NCAs herstellen, die normalerweise nach dem Phosgenverfahren synthetisiert werden. Bisher hat die Forschungsgruppe mit dieser Photoreaktion 11 NCA-Typen erfolgreich synthetisiert.

Eine detaillierte Aufschlüsselung des Syntheseverfahrens ist wie folgt. Zuerst wird eine α-Aminosäure in einer gemischten Lösung aus Chloroform und Acetonitril suspendiert. Dies wird dann für zwei bis drei Stunden bei 70°C mit Licht bestrahlt. Nach dem Ausschalten der Lampe wird NCA durch Erhitzen und Rühren der Lösung für etwa eine Stunde erzeugt. Dieses Produkt kann extrahiert und raffiniert werden, um hochreines NCA zu erhalten. Die Photooxidation des Chloroforms wird durch eine radikalische Kettenreaktion gefördert, die durch das Licht initiiert wird, das C-Cl-Bindungen spaltet. Daher kann eine Synthese in einem Maßstab von bis zu 10 Gramm erreicht werden, indem lediglich die Größe des Reaktionsbehälters erhöht und die Lichtquelle gleich gehalten wird. Es ist zu hoffen, dass diese Methode durch weitere Skalierung in einem breiten Spektrum von Bereichen eingesetzt werden kann, die von der Wissenschaft bis zur chemischen Industrie reichen.

Weiterentwicklungen

Die durch diese Forschung entwickelte neue Photo-on-Demand-NCA-Synthesemethode ermöglicht die sichere, kostengünstige und einfache Synthese großer Mengen von NCAs (die Polypeptidvorläufer sind). Diese einfache Gewinnung von NCAs wird die Forschung und Entwicklung künstlicher Polypeptide vorantreiben, was hoffentlich zur Schaffung neuer Materialien führen wird, wie z. B. neuartiger funktioneller Polypeptidfasern, die die von Tieren produzierten natürlichen Fasern übertreffen (Abbildung 3). Darüber hinaus wird erwartet, dass die Synthese dieser neuen Polypeptidfasern unter Verwendung einer aus Pflanzen gewonnenen Aminosäure als Starter die Entwicklung von Biomaterialien der nächsten Generation ermöglichen wird, die den Anforderungen der Zeit entsprechen.

Das Ziel der Tsuda-Gruppe ist die industrielle Umsetzung des Photo-on-Demand-NCA-Syntheseverfahrens. Zu diesem Zweck bieten sie interessierten Unternehmen Patentlizenzen und Anleitungen zur Nutzung dieser Techniken an und setzen ihre Forschungs- und Entwicklungsanstrengungen fort. Sie hoffen, diese Forschung durch die Zusammenarbeit mit der Industrie noch weiter entwickeln zu können.