Selbstregulierung eines Enzyms mit kritischen Zellfunktionen

Das Labor von Kathy Gould, Louise B. McGavock-Professorin und Professorin für Zell- und Entwicklungsbiologie, verwendete einen multidisziplinären Ansatz, der Strukturbiologie, Biochemie und Molekularbiologie umfasste, um die Regulation der CK1-Enzymfamilie zu untersuchen. Die Forschung, die von Sierra Cullati, Postdoc im Gould-Labor, geleitet und in Zusammenarbeit mit Jun-Song Chen, wissenschaftlicher Assistenzprofessor für Zell- und Entwicklungsbiologie, und Wissenschaftlern der Goethe-Universität und des Structural Genomics Consortium in Frankfurt, Deutschland, durchgeführt wurde, und von der Harvard University, wurde veröffentlicht in Molekulare Zelle.

CK1-Enzyme sind eine Familie multifunktionaler Kinasen – Enzyme, die andere Proteine ​​phosphorylieren oder ihnen Phosphatgruppen hinzufügen können –, die für mehrere Zellfunktionen, einschließlich DNA-Reparatur, Endozytose und mitotische Checkpoint-Signalübertragung, von entscheidender Bedeutung sind. Die Regulation von CK1-Enzymen ist außerordentlich wichtig, da eine Fehlfunktion dieser Enzyme zu mehreren Erkrankungen beiträgt, darunter Krebs, neurodegenerative Erkrankungen und Schlafstörungen.

Es gibt sieben CK1-Enzyme in Säugetieren, die unterschiedliche Funktionen erfüllen, aber sie sind in ihrer katalytischen Domäne, der Region, die für die Phosphorylierung verantwortlich ist, hochgradig konserviert. Gould und Kollegen fanden heraus, dass ein Mechanismus der CK1-Aktivität und somit ein Regulationsmechanismus die Selbstphosphorylierung eines konservierten Aminosäurerests in seiner katalytischen Domäne ist.

Die Forscher untersuchten weiter, wie diese Selbstphosphorylierung die Aktivität reguliert, und entdeckten, dass die Phosphorylierung an dieser Stelle die Substratspezifität von CK1-Enzymen veränderte. Die Substratspezifität bezieht sich auf die Bestimmung, welche anderen Proteine ​​die CK1-Kinasen phosphorylieren, was wiederum bestimmt, welche Signalwege innerhalb einer Zelle aktiviert werden. Im Allgemeinen steuert der Phosphorylierungszustand von CK1-Enzymen ihre Funktion – oder Dysfunktion – innerhalb einer Zelle. Die Bestimmung, welche Wege durch die phosphorylierten und nicht-phosphorylierten Zustände der Enzyme kontrolliert werden, ist ein Schritt in Richtung der Entwicklung besserer Behandlungen mit weniger Nebenwirkungen für die durch Enzymdysfunktion verursachten Krankheiten.

Das Gould-Labor und seine Mitarbeiter hoffen, auf dieser Arbeit aufbauen zu können, indem sie andere Stellen der CK1-Selbstphosphorylierung bestimmen und die von ihnen regulierten Wege untersuchen; An einem Ende des Proteins befinden sich beispielsweise mehrere potenzielle Selbstphosphorylierungsstellen, die die Forscher faszinieren. Darüber hinaus planen sie zu untersuchen, wie die entdeckten Phosphorylierungsstellen zusammenarbeiten, um eine zusätzliche Kontrolle unter verschiedenen zellulären Bedingungen, wie z. B. zellulärem Stress, bereitzustellen.