Seeigel nach Maß: Wissenschaftler erzielen transgenen Durchbruch

Denken Sie an den Seeigel. Genauer gesagt an den bemalten Seeigel: Lytechinus pictus, ein stacheliger Tischtennisball aus dem östlichen Pazifik.

Die Art ist ein kleinerer und kürzer stacheliger Cousin der Purpurseeigel, die die Kelpwälder verschlingen. Sie produzieren riesige Mengen an Sperma und Eiern, die außerhalb ihres Körpers befruchtet werden, sodass Wissenschaftler den Entstehungsprozess der Seeigel aus nächster Nähe und in großem Maßstab beobachten können. Aus einer Generation entsteht in vier bis sechs Monaten die nächste. Sie haben mehr genetisches Material mit dem Menschen gemeinsam als Fruchtfliegen und können nicht wegfliegen – kurz gesagt, ein ideales Labortier für Entwicklungsbiologen.

Wissenschaftler untersuchen die Zellentwicklung seit etwa 150 Jahren an Seeigeln. Obwohl Seeigel als Superreproduzierapparate gelten, konzentrieren sie sich aus praktischen Gründen oft auf leichter zugängliche Tiere: Mäuse, Fruchtfliegen und Würmer.

Wissenschaftler, die beispielsweise mit Mäusen arbeiten, können online Tiere mit genau den genetischen Eigenschaften bestellen, die sie untersuchen möchten – transgene Tiere, deren Gene künstlich verändert wurden, um bestimmte Merkmale auszudrücken oder zu unterdrücken.

Forscher, die mit Seeigeln arbeiten, müssen normalerweise einen Teil des Jahres damit verbringen, diese aus dem Meer zu sammeln.

„Können Sie sich vorstellen, dass Mäuseforscher jede Nacht eine Mausefalle aufstellen und das, was sie fangen, untersuchen würden?“, sagt Amro Hamdoun, Professor am Scripps Institution of Oceanography der UC San Diego.

Wirbellose Meerestiere machen etwa 40 % der biologischen Vielfalt der Tierwelt aus, kommen aber nur in einem Bruchteil aller tierbasierten Studien vor. Was wäre, wenn Forscher Seeigel genauso leicht züchten könnten wie Mäuse? Was wäre, wenn es möglich wäre, gentechnisch veränderte Seeigellinien zu züchten?

Wie viel mehr könnten wir darüber lernen, wie das Leben funktioniert?

„Wissen Sie, dass während der Pandemie alle Sauerteig gemacht haben? Ich bin nicht gut darin, Sauerteig zu machen“, sagte Hamdoun kürzlich in seinem Büro in Scripps‘ Hubbs Hall. Stattdessen hat er ein Projekt anderer Art ins Auge gefasst: ein neues transgenes Labortier, „eine Fruchtfliege aus dem Meer“.

Im März veröffentlicht ein Papier über die bioRxiv Preprint-Server, der die erfolgreiche Einfügung eines Stücks fremder DNA – genauer gesagt eines fluoreszierenden Proteins einer Qualle – in das Genom eines bemalten Seeigels demonstriert, der die Veränderung an seine Nachkommen weitergab.

Das Ergebnis ist der erste gentechnisch veränderte Seeigel, der unter fluoreszierendem Licht wie eine Weihnachtsbirne leuchtet. (Der Artikel wurde zur Begutachtung durch Fachkollegen eingereicht.)

Bei den Tieren handelt es sich um die ersten transgenen Stachelhäuter, zu denen auch Seesterne, Seegurken und andere Meerestiere gehören. Hamdouns Mission ist es, genetisch veränderte Seeigel Forschern überall zugänglich zu machen, nicht nur denen, die zufällig in Forschungseinrichtungen am Rande des Pazifischen Ozeans arbeiten.

„Wenn man sich einige der anderen Modellorganismen ansieht, wie Drosophila [fruit flies]Zebrafische und Mäuse gibt es gut etablierte Ressourcenzentren“, sagte Elliot Jackson, Postdoktorand bei Scripps und Hauptautor der Studie. „Wenn Sie eine transgene Linie wollen, die das Nervensystem markiert, könnten Sie die wahrscheinlich bekommen. Sie könnten sie bestellen. Und das ist es, was wir hoffen, für Seeigel sein zu können.“

Durch die Fähigkeit, ein Tier genetisch zu verändern, können Wissenschaftler noch mehr von ihm lernen, und die Auswirkungen gehen weit über die einzelne Art hinaus.

„Dadurch werden Seeigel zu einem Modell für das Verständnis der Neurobiologie, der Entwicklungsbiologie und der Toxikologie“, sagte Christopher Lowe, ein Biologieprofessor in Stanford, der nicht an der Forschung beteiligt war.

Der Durchbruch des Labors und sein Schwerpunkt, die Tiere anderen Wissenschaftlern kostenlos zur Verfügung zu stellen, werde es uns ermöglichen, „zu erforschen, wie die Evolution viele wirklich komplizierte Lebensprobleme gelöst hat“, sagte er.

Forscher neigen dazu, Mäuse, Fliegen und ähnliche Tiere nicht deshalb zu untersuchen, weil die Biologie dieser Tiere sich am besten zur Beantwortung ihrer Fragen eignet, sondern weil „alle Werkzeuge, die zur Beantwortung der Fragen notwendig waren, bei nur wenigen Arten vorhanden waren“, sagt Deirdre Lyons, außerordentliche Professorin für Biologie am Scripps-Institut, die mit Hamdoun an den frühen Forschungsarbeiten für das Projekt gearbeitet hat.

Die Erweiterung der Palette der für anspruchsvolle Laborarbeiten verfügbaren Tiere sei wie das Hinzufügen von Farben zur Palette eines Künstlers, sagte Lyons: „Jetzt können Sie sich die Farbe holen, die Sie wirklich wollen und die am besten zu Ihrer Vision passt, statt auf ein paar Modelle beschränkt zu sein.“

Im Erdgeschoss von Hamdouns Bürogebäude befindet sich das experimentelle Aquarium Hubbs Hall, ein garagenähnlicher Raum vollgestopft mit Tanks voller zirkulierendem Meerwasser und einer bunten Mischung an Meereslebewesen.

Bei einem kürzlichen Besuch griff Hamdoun in ein Becken und löste vorsichtig einen bemalten Bengel heraus. Dieser huschte mit überraschender Geschwindigkeit über eine ausgestreckte Handfläche, als würde er fremdes Terrain erkunden.

Der letzte gemeinsame Vorfahre von L. pictus und Homo sapiens lebte vor mindestens 550 Millionen Jahren. Trotz der unterschiedlichen Entwicklungswege, die wir seitdem gegangen sind, offenbaren unsere Genome ein gemeinsames biologisches Erbe.

Die genetischen Anweisungen, die die Umwandlung einer einzelnen Zygote in einen lebenden Körper steuern, sind bei unseren beiden Spezies auffallend ähnlich. Spezialisierte Systeme differenzieren zwischen einer einzelnen befruchteten Eizelle und der Übersetzung eines Wirrwarrs von Proteinen in ein einzelnes Lebewesen – auf zellulärer Ebene läuft all dies bei Straßenkindern und Menschen auf ziemlich dieselbe Weise ab.

Diese Tiere seien „für unser Verständnis allen Lebens von grundlegender Bedeutung“, sagte Hamdoun, als er den Seeigel zurück in sein Becken setzte. „Und historisch gesehen sind sie genetisch sehr unzugänglich.“

Das Versuchsaquarium wurde in den 1970er Jahren gebaut, als das Schöpfen von Leben aus dem Meer die einzige Möglichkeit war, an Forschungsobjekte zu gelangen. Ein paar Stockwerke höher in Hubbs Hall führte Hamdoun den Forscher in die Seeigelaufzucht – das erste groß angelegte Projekt, bei dem aufeinanderfolgende Generationen dieser Tiere in einem Labor aufgezogen wurden. Zu jedem beliebigen Zeitpunkt hat das Team 1.000 bis 2.000 Seeigel in verschiedenen Entwicklungsstadien.

An einer Wand standen mehrere Reihen kleiner Plastikbehälter, in denen sich jeweils ein linsengroßer junger Seeigel befand. Ein Streifen Klebeband an jedem Behälter vermerkte die genetische Veränderung des Tiers und das Datum der Befruchtung. An manchen Behältern war auf einem zweiten Stück Klebeband vermerkt, dass die Veränderung in der DNA der Geschlechtszellen des Tieres vorhanden war, was bedeutete, dass sie an die Nachkommen vererbt werden konnte. (Aus diesem Grund hält das Labor seine Seeigel streng getrennt von der Wildpopulation.)

„Eine der großen Fragen der gesamten Biologie ist, zu verstehen, wie die Anweisungen im Genom den Phänotyp erzeugen, den man untersuchen möchte“, sagte Hamdoun – im Wesentlichen, wie die Aminosäurenkette, die den genetischen Code eines Tieres darstellt, die Merkmale des lebenden, atmenden Lebewesens hervorbringt. „Eine der grundlegenden Aufgaben besteht darin, dieses Genom verändern zu können und dann zu untersuchen, was dabei herauskommt.“

Er zeigte auf ein Becken, in dem sich ein winziger Seeigel befand, aus dessen genetischem Code das Protein ABCD1 herausgeschnitten wurde.

ABCD1 wirkt wie ein Türsteher, erklärte Hamdoun, der sich an der Zellmembran festhält und fremde Moleküle ausstößt. Die Wirkung des Proteins kann die Zelle vor schädlichen Substanzen schützen, kann aber manchmal auch gegen die Interessen des Organismus wirken, etwa wenn es die Zelle daran hindert, ein notwendiges Medikament aufzunehmen.

Forscher können mit Bengeln, bei denen dieses Protein nicht mehr funktioniert, die Bewegung eines Moleküls durch einen Organismus untersuchen – beispielsweise DDT – und messen, wie viel von der Substanz in der Zelle landet, ohne dass ABCD1 störend eingreift. Sie können rückwärts ermitteln, welche Rolle ABCD1 dabei spielt, eine Zelle daran zu hindern, ein Medikament aufzunehmen.

Und dann sind da noch die fluoreszierenden Straßenkinder.

„Die Magie geschieht in diesem Raum“, sagte Jackson, als er ein enges Büro betrat, an dessen einem Ende Mikroskope im Wert von einer Million Dollar standen, und am anderen Ende eine Jahrzehnte alte, handbetriebene Zentrifuge, die an einem Tisch festgeschraubt war.

Er legte eine Petrischale mit drei transgenen Bengeln in der Größe eines Radiergummis unter ein Mikroskop. Jeder von ihnen war 120-mal so groß wie die Silvesterkugel am Times Square und sah aus wie eine lebendig gewordene, leuchtende, zappelnde Kreatur mit pentamer radiärer Symmetrie.

Fluoreszenz ist nicht nur ein Partytrick der Stachelhäuter. Das Leuchten der Zellen erleichtert es Forschern, ihre Bewegung in einem sich entwickelnden Organismus zu verfolgen. Forscher können beobachten, wie sich die frühen Zellen einer Blastula teilen und in Nerven- oder Herzgewebe umorganisieren. Irgendwann werden Wissenschaftler in der Lage sein, einzelne Gene auszuschalten und zu sehen, wie sich das auf die Entwicklung auswirkt. Das wird uns helfen zu verstehen, wie sich unsere eigene Spezies entwickelt und warum diese Entwicklung nicht immer planmäßig verläuft.

Das Labor habe „großartige Arbeit geleistet. Es wurde von der Gemeinschaft sehr begrüßt“, sagte Marko Horb, leitender Wissenschaftler und Direktor der National Xenopus Resource am Marine Biological Laboratory der University of Chicago.

Horb leitet die nationale Clearingstelle für genetisch veränderte Arten des Krallenfrosches Xenopus, der in der Laborforschung verwendet wird. Das Zentrum entwickelt Linien transgener Frösche für wissenschaftliche Zwecke und verteilt sie an Forscher.

Hamdoun stellt sich ein ähnliches Ressourcenzentrum für die Seeigel seines Labors vor. Sie haben bereits damit begonnen, winzige Fläschchen mit transgenem Seeigel-Sperma an interessierte Wissenschaftler zu schicken, die dann mit Eiern aus Hamdouns Labor oder von anderen Quellen maßgeschneiderte Seeigel züchten können.

Hamdoun erinnert sich noch lebhaft an die Zeit, die er zu Beginn seiner Karriere damit verbrachte, zufällige DNA-Schnipsel aufzuspüren, die er für seine Forschung brauchte. Er erinnert sich an die Enttäuschung und Frustration, als er Professoren und ehemalige Postdocs anschrieb, nur um dann festzustellen, dass das Material längst verloren war. Er möchte lieber, dass zukünftige Wissenschaftlergenerationen ihre Zeit mit Entdeckungen verbringen.

„Biologie ist wirklich interessant“, sagte er. „Je mehr Menschen Zugang dazu haben, desto mehr werden wir lernen.“

2024 Los Angeles Times. Vertrieben von Tribune Content Agency, LLC.