Schnabeltier und Huhn enthüllen das Chromosomengleichgewicht zwischen den Geschlechtern

Forscher der UNSW Sydney haben durch die Untersuchung der einzigartigen und unterschiedlichen Geschlechtschromosomensysteme von Schnabeltier und Huhn neue Erkenntnisse über grundlegende Unterschiede in biologischen Prozessen zwischen Männchen und Weibchen gewonnen.

Die Ergebnisse, veröffentlicht In Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften (PNAS), sind eine Überraschung auf dem Gebiet der Genetik. Die Entdeckungen werden zu einem besseren Verständnis der Evolution der Geschlechtschromosomen und der Funktionsweise unseres Körpers beitragen – und sie könnten zu neuen Erkenntnissen in der Biologie führen.

„Bei Säugetieren wie Menschen haben die Weibchen zwei X-Chromosomen und die Männchen ein X-Chromosom und ein Y-Chromosom, was zu einem Ungleichgewicht zwischen den Geschlechtern führt“, sagt der Hauptautor Dr. Nicholas Lister von der School of Biotechnology and Biomolecular Sciences der UNSW.

„Dieses Ungleichgewicht wird durch einen Prozess namens Geschlechtschromosomendosiskompensation korrigiert.“

Wissenschaftlern ist seit langem bekannt, dass es bei Tieren Möglichkeiten gibt, die Unterschiede in den Geschlechtschromosomen auszugleichen und eine „normale“ Funktion zu erreichen.

Dr. Lister sagt: „Bei weiblichen Säugetieren wie Menschen und Mäusen haben XX-Weibchen und XY-Männchen unterschiedliche Zahlen des X-Chromosoms. Um diesen Unterschied auszugleichen, wird bei Weibchen normalerweise eines der X-Chromosomen stummgeschaltet.“

„Die Stilllegung eines X-Chromosoms bei Frauen gleicht die Genprodukte auf den Geschlechtschromosomen aus.

„Dadurch wird verhindert, dass Weibchen im Vergleich zu Männchen die doppelte Menge an Proteinen aus dem X-Gen produzieren.“

Die Waage im Gleichgewicht

Jede Zelle in unserem Körper verwendet Proteine, um bestimmte Funktionen auszuführen.

„Sie werden aus mRNA übersetzt, die die Anweisungen für die Zellen zur Herstellung von Proteinen enthält“, sagt der Forschungsleiter der Studie, Associate Professor Paul Waters, ebenfalls von der School of Biotechnology and Biomolecular Sciences der UNSW.

„Männlich oder weiblich zu sein, beeinflusst den mRNA-Spiegel der X-Chromosom-Gene, was wiederum, wie wir erwarten, Auswirkungen auf die Proteinproduktion hat.“

Aber A/Prof. Waters sagt, dass diese Studie zum ersten Mal zeige, dass zwischen den Geschlechtern ein Proteingleichgewicht besteht, selbst wenn die mRNA-Werte nicht ausgeglichen sind.

„Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Dosiskompensation bei Arten mit differenzierten Geschlechtschromosomen ein entscheidender Prozess ist, um sicherzustellen, dass der Proteinspiegel ausgeglichen ist“, sagt er.

„Diese Ergebnisse sind bedeutsam, da sie nahelegen, dass die Dosierungskompensation der Geschlechtschromosomen letztlich doch von wesentlicher Bedeutung ist – und zwar bei allen Wirbeltierarten, nicht nur bei Plazenta- und Beuteltieren.“

Warum das Schnabeltier und das Huhn?

Die Studie konzentrierte sich auf das Schnabeltier und das Huhn – zwei Arten mit völlig unterschiedlichen Geschlechtschromosomensystemen, die wertvolle Einblicke in die Evolution und die Mechanismen der Dosiskompensation bieten.

„Schnabeltiere sind Kloakentiere mit interessanten Geschlechtschromosomensystemen“, sagt Dr. Lister.

„Sie haben fünf Paare X-Chromosomen bei Frauen und fünf X- und fünf Y-Chromosomen bei Männern.“

„Vögel – wie zum Beispiel Hühner – haben ein ZW-System, bei dem Männchen zwei Kopien eines Z-Chromosoms und Weibchen ein Z- und ein W-Chromosom haben.“

A/Prof. Waters sagt, die Wissenschaftler hätten bereits bei Plazentatieren und Beuteltieren eine nahezu perfekte Kompensation der RNA-Dosis der Geschlechtschromosomen zwischen Männchen und Weibchen beobachtet.

„Bei Vögeln und Kloakentieren besteht jedoch ein Ungleichgewicht der mRNA zwischen den Geschlechtern“, sagt er.

„Das ist etwas, was wir für unmöglich hielten.

„Zum ersten Mal zeigen wir, dass dieses Ungleichgewicht auf Proteinebene korrigiert wird.

„Das bedeutet, dass Schnabeltiere und Hühner über einen neuartigen Mechanismus der Dosierungskompensation verfügen, der sich von dem unterscheidet, den wir Menschen anwenden.“

Haben unsere Gene wirklich die Kontrolle?

Co-Autorin Professor Jenny Graves von der Abteilung für Umwelt und Genetik der La Trobe University hatte bereits 1986 gezeigt, dass Gene auf dem inaktiven menschlichen X-Chromosom nicht in RNA kopiert werden.

Die Stilllegung auf RNA-Ebene wurde dann zum Paradigma für die gesamte epigenetische Stilllegung.

„Da die Gene durch ihre fehlende RNA-Produktion stummgeschaltet wurden, ging man davon aus, dass die Kontrolle der Dosiskompensation nur auf der RNA-Ebene stattfindet und nicht auf der Ebene der Proteinproduktion“, sagt Prof. Graves.

„Aber die mRNA-Werte für Gene auf den Geschlechtschromosomen waren beim Schnabeltier und beim Huhn nicht ausgewogen“, sagt sie.

„Daher stellten Wissenschaftler die Annahme in Frage, dass eine Dosiskompensation lebensnotwendig sei.“

A/Prof. Waters sagt, dass die Messung des Proteinspiegels aufgrund technologischer Herausforderungen ein viel schwierigeres Unterfangen war als die Messung des mRNA-Spiegels.

„Und da die Technologie jetzt empfindlicher ist, können wir sehen, dass der Dosierungsausgleich der Geschlechtschromosomen zwischen Männchen und Weibchen beim Schnabeltier und beim Huhn auf Proteinebene beobachtet wird“, sagt A/Prof. Waters.

„Die Männchen und Weibchen dieser Arten produzieren trotz der Unterschiede in der mRNA-Menge ähnliche Mengen an Proteinen.“

Wie wird dieses Wissen angewendet?

Die Autoren betonen die Komplexität der genetischen Regulierung und die Bedeutung der Berücksichtigung mehrerer Kontrollebenen bei der Genexpression.

Co-Autorin Dr. Shafagh Waters von der School of Biomedical Sciences der UNSW sagt, die Studie ebne den Weg für ein tieferes Verständnis der genetischen Regulierung.

„Das Studium einzigartiger Arten wie des Schnabeltiers verschafft uns neue Einblicke in die zellulären und molekularen Mechanismen, die verschiedene Aspekte der menschlichen Physiologie regulieren oder an Krankheitszuständen beteiligt sein könnten“, sagt sie.

„Auch wenn diese Prozesse vielleicht nicht direkt auf die Dosierungskompensation beim Menschen anwendbar sind, geben sie doch Aufschluss darüber, wie unser Körper die Genexpression und die Proteinproduktion steuert.

„Unsere Erkenntnisse haben das Potenzial, das Wissen in der Evolutionsbiologie voranzubringen und zu innovativen Therapien in der medizinischen Genetik zu führen.

„Das Verständnis dieser Mechanismen bei verschiedenen Arten kann dazu beitragen, neue Ziele für Krankheiten zu identifizieren, bei denen eine Proteinfehlfunktion im Mittelpunkt steht.“

Dr. Lister sagt, dass künftige Forschungen die Mechanismen untersuchen werden, die zur Dosierungskompensation beitragen.

„Diese Arbeit wird uns helfen, andere Dosierungskompensationssysteme in der Natur zu entdecken“, sagt er.

„Wir können herausfinden, wie diese sich entwickelt haben und wie sie bei anderen Arten funktionieren.“

Prof. Waters sagt: „Das Verständnis dieser Prozesse bei anderen Arten kann unser Verständnis der Genregulation auf einer grundlegenden Ebene verbessern.“