Schlüsselprotein reguliert die Immunantwort auf Viren in Säugetierzellen

Forscher haben den Regulierungsmechanismus eines bestimmten Proteins aufgeklärt, das eine Schlüsselrolle beim Ausgleich der durch Virusinfektionen in Säugetierzellen ausgelösten Immunantwort spielt. Diese Erkenntnisse könnten dazu beitragen, die Entwicklung antiviraler Therapien und Nukleinsäuremedikamente zur Behandlung genetischer Störungen voranzutreiben. Die Forschung ist veröffentlicht im Tagebuch Nukleinsäureforschung.

Damit sich Zellen vor Virusinfektionen schützen können, kommt es typischerweise zu einer Reihe von Immunreaktionen, einschließlich des programmierten Zelltods namens Apoptose und der Interferon-Signalisierung. Während Apoptose ein normaler Prozess ist, der mit oder ohne Anwesenheit viraler Moleküle abläuft, kann er nach einer Kaskade von Schritten, die zum Tod einer Zelle führen – was für den Wirt möglicherweise nicht vorteilhaft klingt – dazu beitragen, die Reproduktion abnormaler Zellen zu verhindern , auch solche, die mit Viren infiziert sind, und eliminieren sie aus dem Körper.

Interferone hingegen sind Proteine, die von tierischen Zellen als Reaktion auf eine Virusinfektion produziert werden, um die Zelle vor Virusangriffen zu schützen und die Vermehrung des Virus zu verhindern. Der regulatorische Mechanismus, wie Zellen ein Gleichgewicht zwischen Apoptose und Interferon-Reaktion aufrechterhalten, um die Virusreplikation während einer Infektion effizient zu unterdrücken, blieb jedoch unklar.

In der aktuellen Studie konzentrierte sich ein Team, zu dem auch Forscher der Universität Tokio gehörten, auf ein bestimmtes Protein, TRBP, das auch als Proteintyp namens RNA-Silencing-Faktor klassifiziert wird.

RNA ist eine Nukleinsäure, eine organische Verbindung, die in lebenden Zellen und Viren vorkommt und die Proteinsynthese und die genetische Ausstattung vieler Viren steuert. RNA synthetisiert Proteine ​​durch einen als Translation bekannten Prozess, indem sie genetische Sequenzen liest und sie in Anweisungen für die Zellen übersetzt, um Proteine ​​zu erzeugen, die hauptsächlich für die Gesamtstruktur und Funktion des Organismus verantwortlich sind, egal ob es sich um eine Pflanze oder ein Tier handelt.

RNA-Silencing, auch RNA-Interferenz genannt, ist eine Möglichkeit, mit der Pflanzen und Wirbellose sich vor Viren schützen können, indem sie virale RNA spalten, um die Virusreplikation zu unterdrücken.

„Diese Studie liefert einen wichtigen Einblick, der deutlich zeigt, dass das Protein, das mit dem RNA-Silencing-Mechanismus zusammenhängt, der bekanntermaßen ein antiviraler Mechanismus bei Pflanzen oder Wirbellosen ist, auch bei Säugetieren durch einen anderen Mechanismus stark mit der antiviralen Reaktion zusammenhängt“, sagte Co- Autorin Tomoko Takahashi, Gastforscherin an der Universität Tokio und Assistenzprofessorin an der Saitama-Universität in Japan.

Obwohl allgemein bekannt ist, dass es sich bei der RNA-Stummschaltung um einen Mechanismus handelt, der unter normalen Bedingungen die Genexpression kontrolliert (wenn das Gen „eingeschaltet“ wird, um der Zelle Anweisungen zum Zusammenbau des spezifischen Proteins zu geben, das es kodiert), ist immer noch unklar, wie dieser Prozess abläuft tritt unter dem Stress einer Virusinfektion auf.

Deshalb untersuchten die Forscher TRBP (eine Abkürzung für TAR RNA-binding protein), das nachweislich eine wichtige Rolle bei der RNA-Stummschaltung während einer Virusinfektion spielt.

Dieses Protein interagiert bereits früh in der Infektionsphase menschlicher Zellen mit einem Virussensorprotein. In den späteren Stadien einer Virusinfektion werden Proteine ​​namens Caspasen aktiviert, und diese Art von Protein ist hauptsächlich für die Auslösung des Zelltods verantwortlich.

„RNA-Stummschaltung und Interferon-Signalisierung galten früher als unabhängige Wege, aber mehrere Berichte, darunter auch unserer, haben eine Wechselwirkung zwischen ihnen gezeigt“, sagte Kumiko Ui-Tei, eine weitere Co-Autorin und außerordentliche Professorin an der Universität Tokio (damals). die Studie).

Diese durch eine Virusinfektion ausgelöste funktionelle Umwandlung von TRBP ist die Grundlage für die Regulierung der Interferonreaktion und der Apoptose, wobei TRBP den programmierten Zelltod infizierter Zellen irreversibel erhöht und gleichzeitig die Interferonsignalisierung reduziert. TRBP wirkt auf die Zelle, indem es den Zelltod induziert und die virale Replikation vollständig stoppt, im Gegensatz zum Interferon-Reaktionsweg, der lediglich die virale Replikation unterdrückt, anstatt die infizierten Zellen zu eliminieren.

„Das ultimative Ziel besteht darin, den molekularen Mechanismus zu verstehen, der dem antiviralen Abwehrsystem zugrunde liegt, das durch das Zusammenspiel zwischen internen und externen RNA-Pfaden in menschlichen Zellen gesteuert wird“, sagte Takahashi.

Durch ein tieferes Verständnis der Funktionsweise der Virenabwehr auf molekularer Ebene wollen die Forscher die Entwicklung von Nukleinsäure-Medikamenten vorantreiben. Diese Medikamente nutzen zielgerichtete und hemmende Ansätze, die der antiviralen Reaktion der RNA-Stummschaltung ähneln, und versprechen, bei der Behandlung eines breiteren Spektrums von Patienten, die an Virusinfektionen, genetischen Mutationen und genetischen Defekten leiden, zunehmend nützlich zu sein.

Diese Studie wurde in Zusammenarbeit mit der Saitama University, der Chiba University, der Kyoto University und dem Maebashi Institute of Technology in Japan durchgeführt.