Alternatives Spleißen ist ein grundlegender biologischer Prozess, der es Zellen ermöglicht, viele verschiedene Arten von mRNAs und Proteinen aus einer begrenzten Anzahl von Genen herzustellen. Für viele Tiere, einschließlich Menschen, ist es ein Merkmal, das für die Entwicklung komplexer Zellen wie Muskeln oder Neuronen unerlässlich ist.
Aufgrund seiner grundlegenden Bedeutung ist alternatives Spleißen ein sehr streng regulierter Prozess. Aber eine neue Studie, die heute in der Zeitschrift veröffentlicht wurde Wissenschaftliche Fortschritte hat Beweise dafür gefunden, dass die Regulation des alternativen Spleißens, die in gesunden Zellen selten schief geht, an einer unerwarteten Stelle durcheinander gerät – den Zellen eines neu gebildeten Embryos.
Forscher des Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona machten die Entdeckung, nachdem sie einen Atlas von Spleißereignissen während der frühen Entwicklung von Kühen, Menschen und Mäusen erstellt hatten.
Sie fanden heraus, dass menschliche Embryonen, wenn sie Kugeln aus nur 8 Zellen sind, eine große Vielfalt alternativer mRNAs exprimieren, so sehr, dass die Spleißdiversität die höchste war, die jemals in allen bisher untersuchten Zellen oder Geweben gemessen wurde. Als die Embryonen in die nächste Entwicklungsstufe übergingen, normalisierte sich ihre Spleißaktivität wieder.
Laut den Autoren der Studie ist dies ein Hinweis darauf, dass die Regulation des alternativen Spleißens in einem entscheidenden Entwicklungsstadium, der sogenannten zygotischen Genomaktivierung, vorübergehend zusammenbricht. Dies ist der Zeitpunkt, an dem ein früher Embryo von der Verwendung mütterlicher Ressourcen wie Proteine und RNA zu seiner eigenen Herstellung übergeht.
Wichtig ist, dass die Forscher glauben, dass das neu entdeckte Phänomen auftritt, weil es entwicklungsbedingt programmiert ist – ein gezielter Sabotageakt. „Wir glauben, dass dies passiert, weil es Anweisungen in unserem Genom gibt, die einigen Genen sagen, dass sie ihre Arbeit in diesem Entwicklungsstadium nicht erledigen sollen. Die Embryozellen vermasseln ihr Spleißen absichtlich und sie tun dies aus einem funktionellen Grund“, sagt ICREA-Forschungsprofessor Manuel Irimia, leitender Autor der Studie.
Ein wichtiger Hinweis darauf, warum die Regulation des Spleißens in diesem entscheidenden Moment versagt, liegt in der Funktion der betroffenen Proteine. Die Forscher fanden heraus, dass ein Spleißversagen Proteine zerstörte, die für die Reaktion auf DNA-Schäden verantwortlich sind.
„Wir haben gesehen, dass die DNA-Schadensreaktion in diesem Stadium der Entwicklung gering war. Während das Versagen des Spleißens nicht der einzige Faktor ist, der diesen Abwehrmechanismus beeinflusst, ist es teilweise für die Zerstörung der beteiligten Proteine verantwortlich. Wir wissen nicht, warum das passiert, aber es ist so möglicherweise, weil die Transkription selbst das Risiko einer DNA-Schädigung birgt. Wenn Embryonen ihr Genom zum ersten Mal aktivieren und mit der Transkription beginnen, müssen möglicherweise Kompromisse eingegangen werden, um Entwicklungsversagen zu vermeiden“, sagt Dr. Barbara Pernaute, Postdoktorandin am CRG und Co-Erstautor der Studie.
Laut Dr. Pernaute verbessern diese Ergebnisse unser Verständnis darüber, wie sich Embryonen in diesen frühen Stadien entwickeln, und könnten Türen für Verbesserungen bei Technologien der assistierten Reproduktion öffnen.
Die Ergebnisse könnten auch nützlich sein, um die Forschungsbemühungen zur Herstellung totipotenter Zellen aus Stammzellen voranzutreiben, einem langfristigen Ziel der regenerativen Medizin. Da diese frühen embryonalen Zellen wirklich totipotente Zellen sind, könnte die Kenntnis des Mechanismus zu Fortschritten führen, bei denen Stammzellen durch Reverse Engineering zur Induktion von Totipotenz entwickelt werden.
„Jüngste Studien, die von anderen Forschungsgruppen auf der ganzen Welt durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass die künstliche Induktion des Mechanismus, den wir in unserer Studie finden, Stammzellen in totipotente Zellen umwandelt. Wir glauben, dass diese programmierten Spleißfehler auch in anderen physiologischen Zusammenhängen auftreten. Wir kratzen gerade erst daran.“ Oberfläche für die Bedeutung, die dieser Mechanismus für biologische Prozesse hat“, schließt Dr. Irimia.
Christopher DR Wyatt et al, Ein entwicklungsbedingt programmiertes Spleißversagen trägt zur Abschwächung der DNA-Schadensantwort während der Aktivierung des zygotischen Genoms von Säugetieren bei, Wissenschaftliche Fortschritte (2022). DOI: 10.1126/sciadv.abn4935
Bereitgestellt vom Center for Genomic Regulation