Riesenviren bauen einen Zellkern auf, der unserem eigenen überraschend ähnlich ist

Menschen sind nicht die einzigen Ziele für Viren. Bakterien werden wie wir von vielen Arten von Viren infiziert. Tatsächlich haben sich Bakterien und Viren über Milliarden von Jahren in einem ununterbrochenen evolutionären Wettrüsten ums Überleben engagiert, das unzählige Innovationen und Gegenanpassungen umfasst.

In letzter Zeit haben biomedizinische Wissenschaftler das Interesse an Viren, die als Bakteriophagen oder Phagen bekannt sind, verstärkt, die gefährliche Bakterien infizieren und töten können. Phagen, die am häufigsten vorkommenden Organismen auf dem Planeten, gelten heute als vielversprechendes Instrument zur Bekämpfung bakterieller Infektionen, da die Wissenschaft nach neuen Therapien für steigende Wellen von Antibiotikaresistenzen sucht. Wissenschaftler möchten die Geheimnisse der evolutionären Strategien von Phagen in ihrem andauernden Konflikt mit Bakterien lüften.

Eine Gruppe von Forschern mit verschiedenen Spezialgebieten auf dem Campus der University of California in San Diego hat nun neue Technologien genutzt, um Einblicke in zuvor unerkannte biologische Strukturen und Prozesse von Phagen zu gewähren. Veröffentlichung in der Zeitschrift Naturbieten sie einen beispiellosen Einblick in eine wenig erforschte Familie, die als „Jumbo-Phagen“ bekannt ist, und ihre bemerkenswert entwickelte Abwehr gegen Bakterien.

Unter ihren Entdeckungen fanden Wissenschaftler aus den Labors von Elizabeth Villa, Kevin Corbett und Joe Pogliano heraus, dass Jumbo-Phagenzellen ein abgeschirmtes Kompartiment aufbauen, das ähnlich wie ein Zellkern in menschlichen und tierischen Zellen wirkt und das genetische Kernmaterial des Virus schützt, das zur Replikation benötigt wird und verbreiten. Das Forschungsteam charakterisierte erstmals die Struktur des kernähnlichen Kompartiments unter Verwendung führender Technologien, darunter Kryo-Elektronenmikroskopie und Tomographie mit der höchstmöglichen Auflösung für die Zellbildgebung.

„Es ist eine andere Art von Kompartiment – anders als alles, was wir jemals in der Natur gesehen haben“, sagte Villa, außerordentlicher Professor an der UC San Diego School of Biological Sciences und Ermittler des Howard Hughes Medical Institute. „Wir konnten dieses Kompartiment charakterisieren – wie es sich auf der grundlegendsten Ebene zusammensetzt und funktioniert – von jedem Atom bis zum Maßstab des gesamten Organismus.“

Professorin Rommie Amaro vom Institut für Chemie und Biochemie und ihre Kollegen wandten dann modernste Computertechniken an, um die Funktionen und die bemerkenswerte Flexibilität der Phagenstruktur zu simulieren. Die Forscher fanden heraus, dass das Fach bestimmte Schlüsselkomponenten im Inneren zulässt und gleichzeitig als Abwehrmechanismus gegen bakterielle Bedrohungen dient.

„Diese Entdeckungen eröffnen uns eine ganz neue Ära der Phagenbiologie“, sagte Villa. „Die Muschel dient als wachsender Schutzschild, muss aber auch einige Dinge importieren und exportieren, und das mit exquisiter Präzision und Selektivität. Es ist wirklich seltsame Biologie.“

Die Forscher entdeckten, dass sich die kernähnliche Hülle des Phagen aus einem einzigen Protein zusammensetzt. Aufgrund seiner Rolle bei der Phagenabwehr benannten sie das Protein Chimallin nach dem Schild, das von alten aztekischen Kriegern getragen wurde.

Studienkoautor Joe Pogliano, Professor am Institut für Molekularbiologie, untersucht diese Phagen seit mehr als 10 Jahren. Er glaubt, dass kernbildende Phagen besser für Phagentherapien gegen bakterielle Infektionen geeignet sein könnten, da sie sich zu einer natürlichen Resistenz gegen viele Arten von bakteriellen Abwehrsystemen entwickelt haben.

„Während wir uns der Entwicklung von Phagentherapien nähern, müssen wir mehr über diesen neu entdeckten Phagenkern erfahren, da er sie anscheinend besser im Angriff auf Bakterien macht“, sagte Pogliano. Forscher, darunter Pogliano und Villa, werden mit Experten des Center for Innovative Phage Applications and Therapeutics der UC San Diego zusammenarbeiten, dem ersten speziellen Zentrum für Phagentherapie in Nordamerika. „Jetzt, da wir wissen, dass bestimmte Phagen einen Schild haben, könnten wir ihn anderen Phagen geben und ‚Superphagen‘ herstellen, die besser in der Phagentherapie sind und die bakterielle Abwehr überwinden. Der erste Schritt in diesem Prozess besteht darin, die Struktur des Chimallin-Proteins zu verstehen, das bildet den Schild, das ist einer der Gründe, warum diese Arbeit so wichtig ist.“

Professor Kevin Corbett, Mitglied der Abteilung für Zelluläre und Molekulare Medizin, ergänzte das Forschungsteam um Expertise in Biochemie und Strukturbiologie. Er beschreibt die Ergebnisse als ein Beispiel für konvergente Evolution, bei der entfernt verwandte Organismen ähnliche Wege finden, um Probleme zu lösen.

„Die Kernpore in Eukaryoten ist eine gigantische, komplexe Struktur mit sehr unterschiedlichen Möglichkeiten, die meisten Proteine ​​fernzuhalten, andere jedoch gezielt zu importieren. Was wir wahrscheinlich mit dem Jumbo-Phagen betrachten, ist eine dramatisch einfachere Methode zur Lösung des gleichen Problems“, sagte er Corbett. „Es ist eine erstaunlich kreative Lösung – ähnlich, aber einfacher – zum Schutz seines Genoms vor der Außenwelt, indem eine Mauer gebaut wird, die es von der bakteriellen Abwehr trennt.“

Co-Erstautor Thomas Laughlin, ein Postdoktorand der Biowissenschaften, leitete die Visualisierung des Jumbo-Phagen-Kompartiments. Unter Verwendung von Einrichtungen und technologischen Ressourcen, die nur an der UC San Diego vorhanden sind, und in Abstimmung mit dem Co-Erstautor Amar Deep und anderen Mitgliedern der kooperierenden Labors halfen sie, das Kompartiment von der Größenordnung von Mikrometern bis hin zu Atomen zu charakterisieren, um seine Funktionen zu entschlüsseln.

Laughlin sagte, er sei sehr überrascht, als er feststellte, dass das Kompartiment aus mehreren Kopien des Chimallin-Proteins besteht, die als quadratisches Gitter oder in einer netzartigen Konfiguration angeordnet sind. Da (sechseckige) Wabenkonfigurationen viel häufiger in der Natur vorkommen, hatten Laughlin und die anderen Mitglieder des Teams nicht mit einer so einfachen Struktur gerechnet, die der Struktur des Fachs zugrunde liegt.

Laut Laughlin und den anderen Forschern führen ihre Erkenntnisse über den Jumbo-Phagen und sein Kompartiment zu vielen weiteren Fragen, einschließlich der Frage, wie bestimmte Komponenten innerhalb und außerhalb der Hülle verarbeitet werden.

„Wir kennen jetzt die prinzipielle Struktur des Kompartiments eines reifen Phagenkerns, aber wir würden gerne wissen, wie er sich zunächst zusammensetzt“, sagte Laughlin. „Was ist die Biogenese (oder „Vorstufe“) in den frühen Stadien der Infektion? Wie fängt alles an, wenn das Virus sein Genom in die Wirtsbakterien injiziert?“

Das Natur Die vollständige Autorenliste des Papers umfasst Thomas Laughlin, Amar Deep, Amy Prichard (Doktorandin), Christian Seitz (Doktorandin), Yajie Gu, Eray Enustun (Doktorandin), Sergey Suslov, Kanika Khanna (kürzlich promovierte Person), Erica Birkholz (Doktorand), Emily Armbruster (Doktorand), J. Andrew McCammon, Rommie Amaro, Joe Pogliano, Kevin Corbett und Elizabeth Villa.