Die DNA-Replikation und -Reparatur findet im menschlichen Körper tausendfach am Tag statt, und die meiste Zeit bemerken die Menschen dank der Arbeit des Replikationsproteins A (RPA), dem „Wächter des Genoms“, nicht, wenn etwas schief geht. Wissenschaftler glaubten zuvor, dass dieser Protein-„Held“, der für die Reparatur beschädigter DNA in menschlichen Zellen verantwortlich ist, alleine funktioniert, aber eine neue Studie von Forschern des Penn State College of Medicine zeigte, dass RPA mit einem Verbündeten namens WAS-Protein (WASp) zusammenarbeitet, um „den Tag zu retten“. und verhindern, dass sich potenzielle Krebsarten entwickeln.
Die Forscher entdeckten diese Ergebnisse, nachdem sie beobachtet hatten, dass Patienten mit Wiskott-Aldrich-Syndrom (WAS) – einer genetischen Störung, die einen WASp-Mangel verursacht – nicht nur die Funktion des Immunsystems unterdrückt hatten, sondern in einigen Fällen auch Krebs entwickelten.
Dr. Yatin Vyas, Professor und Vorsitzender der Abteilung für Pädiatrie am Penn State College of Medicine und leitender Kinderarzt am Penn State Health Children’s Hospital, führte frühere Untersuchungen durch, die zeigten, dass WASp in einem Apparat funktioniert, der die Entstehung von Krebs verhindern soll . Infolgedessen hatten einige Krebspatienten Tumorzellen mit einer Mutation des WASp-Gens. Diese Beobachtungen veranlassten ihn zu der Hypothese, dass WASp eine direkte Rolle bei der Reparatur von DNA-Schäden spielen könnte.
„WAS ist sehr selten – weniger als 10 von 1 Million Jungen haben diese Krankheit“, sagte Vyas, der auch das Children’s Miracle Network und den Four Diamonds-Stiftungslehrstuhl innehat. „Da wir wussten, dass Kinder mit WAS an Krebs erkrankten, und auch WASp-Mutationen in Tumorzellen von Krebspatienten beobachteten, entschieden wir uns zu untersuchen, ob WASp eine Rolle bei der DNA-Replikation und -Reparatur spielt.“
Die Forscher führten Protein-Protein-Bindungsexperimente mit gereinigtem menschlichen WASp und RPA durch und entdeckten, dass WASp einen Komplex mit RPA bildet. Weitere Tests ergaben, dass WASp RPA dorthin „lenkt“, wo einzelne DNA-Stränge gebrochen sind und repariert werden müssen. Laut Vyas erfolgt die DNA-Reparatur ohne den Komplex durch sekundäre Mechanismen, die zu Krebs führen können. Diese neuartige Funktion von WASp wird durch die Evolution von der Hefe bis zum Menschen konserviert. Die Ergebnisse der Studie wurden in veröffentlicht Naturkommunikation.
In Zukunft werden Vyas und Kollegen weiter untersuchen, wie ihre Beobachtungen zu dieser RPA-WASp-Komplexbildung auf die Behandlung von Krebspatienten angewendet werden können. Vyas sagte, es sei möglich, dass eine Gentherapie oder eine Stammzelltherapie die WASp-Funktion wiederherstellen und ein weiteres Tumorwachstum und eine weitere Ausbreitung verhindern könnte. Er erwähnte auch die Möglichkeit, die WASp-Dysfunktion als Biomarker zur Identifizierung von Patienten mit einem Risiko für Autoimmunerkrankungen und Krebs zu verwenden.
„Dieser Komplex, den wir entdeckt haben, spielt eine entscheidende Rolle bei der Verhinderung der Krebsentstehung während der DNA-Replikation“, sagte Vyas. „Die Übertragung dieser Entdeckung vom Labor auf das Krankenbett könnte bedeuten, dass wir eines Tages ein weiteres Instrument zur Vorhersage und Behandlung von Krebs und Autoimmunerkrankungen haben.“
Seong-Su Han et al., WASp moduliert die RPA-Funktion auf einzelsträngiger DNA als Reaktion auf Replikationsstress und DNA-Schäden, Naturkommunikation (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-31415-z
Zur Verfügung gestellt vom Penn State College of Medicine