Messenger-RNA (mRNA)-Impfstoffe revolutionieren die Krebstherapie. Sie können in kurzer Zeit flexibel entwickelt werden und ermöglichen die vorübergehende Expression mehrerer Antigene für eine sichere und effiziente Immunisierung. In der Klinik wird eine Vielzahl von mRNA-Impfstoffen erforscht, um Krebspatienten zu helfen.
Die Translation von mRNA-Impfstoffen wird jedoch immer noch durch mehrstufige Verabreichungsbarrieren vor der Auslösung einer starken Immunität behindert, darunter eine schnelle Clearance, ein schlechtes Targeting auf lymphatische Organe und dendritische Zellen, eine katalytische Hydrolyse und eine schwache Fähigkeit, Phospholipid-Doppelschichten zu passieren. Darüber hinaus kann die Impfung mit mRNA allein ohne Adjuvanzien kaum starke Immunantworten auslösen. Es bleibt eine Herausforderung, die zytosolische Abgabe von mRNA zu verbessern und die Wirksamkeit der In-vivo-Impfung in Kombination mit Adjuvantien zu fördern.
In den letzten Jahrzehnten wurde berichtet, dass eine große Anzahl von Nanoträgern die Transfektionswirksamkeit von Nukleinsäure-Medikamenten fördert oder Medikamente an Lymphknoten abgibt. Diese Studien liefern wertvolle Merkmale wie Größe, Oberflächenladung, Modifikation, Reaktionsfähigkeit, Komponenten und Zytotoxizität, um das Ziel der Lymphknotendrainage oder des zytosolischen Zugangs zu erreichen.
Techniken des maschinellen Lernens bieten leistungsstarke Werkzeuge zur Erforschung der physikalisch-chemischen Eigenschaften und biologischen Eigenschaften dieser Nanopartikel und erleichtern das Design von Nanoträgern mit hoher Effizienz. Üblicherweise wurden Modelle für maschinelles Lernen mit hochwertigen und umfangreichen Datensätzen aus Berechnungen und experimentellen Daten mit hohem Durchsatz trainiert, ausgewählt und optimiert und leiten wiederum das rationale Design, Screening und die Optimierung von Nanoträgern.
Durch die Nutzung bestehender Nanoträgerdatenbanken kann maschinelles Lernen Einblicke in die rationale Gestaltung von Nanoimpfstoffen mit hoher Effizienz liefern.
In einem neuen Forschungsartikel, der in der veröffentlicht wurde National Science ReviewWissenschaftler der Chinesischen Akademie der Wissenschaften und der Shanghai Jiao Tong University nutzten maschinelles Lernen, um das rationalisierte Design von mRNA-Nanoimpfstoffen zu steuern. Diese Studie identifizierte die Schlüsselparameter von Nanoimpfstoffen für die effiziente Abgabe von mRNA und cGAMP auf der Grundlage eines maschinellen Lernmodells aus der Nanocarrier-Datenbank.
Die mRNA/cGAMP-Nanokomplexe auf Basis von mit Phenylboronsäure gepfropftem Polyethylenimin wurden hergestellt und weiter mit anionischen Lipiden verkapselt, um den Nanoimpfstoff zu erhalten.
(1) Die negative Oberflächenladung des Nanoimpfstoffs verringert die Wechselwirkung mit negativ geladenen Glykosaminoglykanen in der Matrix und verbessert die Anreicherung in den Lymphknoten.
(2) Der Nanoimpfstoff fördert nach der Internalisierung durch die Antigen-präsentierenden Zellen (APCs) in den Lymphknoten die Freisetzung von mRNA und cGAMP aus den Endosomen in das Zytoplasma, was den STING-Weg aktiviert und die Präsentation von Tumorantigenen induziert.
(3) Die Aktivierung des STING-Signalwegs fördert die Freisetzung von IFN-I, das die Immunantwort der T-Zellen aktiviert, um Tumorzellen abzutöten und Tumorwachstum und Metastasierung zu hemmen. Im Vergleich zur mRNA allein zeigte die auf diesem Nanoimpfstoff basierende Therapiestrategie stärkere Antitumorwirkungen in Melanom- und Darmkrebsmodellen.
Das Papier ist veröffentlicht im Tagebuch National Science Review.
Mehr Informationen:
Lei Zhou et al., STING-Agonisten-verstärkte mRNA-Immunisierung durch intelligentes Design von Nanoimpfstoffen zur Verbesserung der Krebsimmuntherapie, National Science Review (2023). DOI: 10.1093/nsr/nwad214