Protonen können die synaptische Signalübertragung steuern, indem sie die Form eines Proteinrezeptors verändern

Synaptische Plastizität, die Fähigkeit von Synapsen, sich im Laufe der Zeit als Reaktion auf Veränderungen ihrer Aktivität zu verstärken oder abzuschwächen, ist eine zentrale Grundlage für Lernen und Gedächtnis. An Synapsen übertragen präsynaptische Zellen Signale an postsynaptische Zellen durch einen Tanz, der von Neurotransmittern, Protonen, Rezeptoren, Gerüstproteinen, Signalmolekülen und mehr orchestriert wird.

AMPA-Rezeptoren, ligandengesteuerte Ionenkanäle, die schnelle, exzitatorische synaptische Übertragungen vermitteln, werden durch Glutamat, den primären Neurotransmitter des Säugetiergehirns, aktiviert. Überraschenderweise haben AMPARs jedoch eine geringe Affinität zu Glutamat, sodass sie sich für eine optimale Aktivierung in unmittelbarer physischer Nähe zum Ort der Glutamatfreisetzung verankern. Die Verankerung wird teilweise durch ihre N-terminalen Domänen vermittelt.

Während der synaptischen Übertragung werden einige Protonen zusammen mit Glutamat freigesetzt. Die mitfreigesetzten Protonen sind an der synaptischen Signalübertragung beteiligt, die durch die AMPARs vermittelt wird. Wie Protonen die AMPAR-Signalübertragung verändern, ist jedoch unbekannt.

Untersuchungen aus den Laboren von Teru Nakagawa, Professor für Molekularphysiologie und Biophysik, und Ingo Greger, Gruppenleiter am MRC Laboratory of Molecular Biology in Cambridge, England, zeigen nun, dass ein kurzer Abfall des pH-Werts – also ein kurzer Anstieg der Protonenkonzentration – zu Veränderungen in der Struktur von AMPAR führen und dadurch seine Lage und Gate-Kinetik modulieren kann.

Bei bestimmten Gesundheitszuständen wie Ischämie (verminderte Durchblutung und Sauerstoffversorgung) und Schlaganfall kommt es bekanntermaßen zu einer sauren Umgebung im Gehirn. Daher kann das Verständnis der Rolle von Protonen bei der neuronalen Funktion zu einem differenzierteren Verständnis von Hirnverletzungen und der Genesung führen.

Nakagawas neue Forschung, veröffentlicht In Natur Struktur- und Molekularbiologiezeigt, dass Protonen, die an der Synapse freigesetzt werden und mit einer bestimmten Aminosäure in einem AMPAR interagieren, dazu führen, dass sich die N-terminale Domäne des Rezeptors in zwei Hälften aufspreizt. Die Auswirkungen der Spreizung sind zweifach: Sie verlangsamt die Erholung des Rezeptors, bevor er erneut aktiviert werden kann, und sie erhöht die Rezeptordiffusion, indem sie den Anker des Rezeptors von der optimalen Position für die Aktivierung löst, was letztlich die AMPAR-Aktivität verringert und die synaptische Stärke und Plastizität beeinträchtigt.

Die molekularen Prozesse, die der Wahrnehmung, dem Lernen und der Gedächtnisbildung zugrunde liegen, sind noch nicht gut verstanden, doch Wissenschaftler wissen, dass AMPARs für diese Prozesse von zentraler Bedeutung sind. Neben ihrer Rolle in der normalen Physiologie stehen Funktionsmängel von AMPARs auch mit einer Reihe von neurologischen und psychiatrischen Störungen in Verbindung, wie etwa Krampfanfällen, Alzheimer-Krankheit, schwerer depressiver Störung, limbischer Enzephalitis, geistiger Behinderung und Autismus-Spektrum-Störung.

Nakagawas Arbeit zur Aufklärung der Rolle von Protonen bei der synaptischen Übertragung wird besondere Auswirkungen auf unser Verständnis der kurz- und langfristigen synaptischen Plastizität haben.