Proteinstrukturen signalisieren neue Angriffspunkte für Krebsmedikamente

Die Zellreplikation in unserem Körper wird durch eine Kaskade molekularer Signale ausgelöst, die zwischen Proteinen übertragen werden. Verbindungen, die diese Signale blockieren, wenn sie Amok laufen, haben Potenzial als Krebsmedikamente.

Wissenschaftler haben die molekularen Mechanismen aufgedeckt, die einem Schritt im Signalübertragungsweg zugrunde liegen, der die Verbindung dreier Proteine ​​erfordert. Das mit Synchrotron-Röntgen-Nutzeranlagen ermittelte detaillierte Wissen über diesen Drei-Protein-Komplex weist den Weg zu neuen Angriffspunkten für Medikamente, die bestimmte Krebsarten bekämpfen.

Einige vielversprechende Krebsmedikamente wirken, indem sie Proteine ​​blockieren, die Signale für die Replikation von Zellen im Körper übertragen. Dadurch wird das Wachstum von Tumoren verlangsamt. Arzneimittelresistenzmechanismen ermöglichen es den Signalen jedoch, den Stau zu umgehen.

Wissenschaftler, die an Krebsbehandlungen arbeiten, müssen daher auf molekularer Ebene verstehen, wie Signalproteine ​​miteinander interagieren.

In einer Studie aus dem Jahr 2022 veröffentlicht In Naturverwendeten Wissenschaftler biochemische Experimente in Kombination mit Proteinstrukturstudien, um die Details eines Schlüsselschritts im Signalweg zu verstehen. Die Ergebnisse liefern ein schärferes Bild eines Prozesses, der trotz jahrzehntelanger Forschung unklar geblieben war. Dies könnte zu verbesserten Medikamenten gegen Lungen-, Darm-, Bauchspeicheldrüsen- und andere Krebsarten führen.

Diese Arbeit konzentrierte sich auf ein Glied in der Signalkette der Zellreplikation, an dem Proteine ​​beteiligt waren, die als SHOC2, PPIC und RAS bekannt sind. Wenn dieser Komplex aus drei Proteinen zusammengesetzt ist, wird er chemisch aktiv und ermöglicht den nächsten Schritt in der Signalkaskade.

Um detaillierte Informationen darüber zu erhalten, wo sich einzelne Atome in den Proteinen befinden, nutzte das Forscherteam Elektronenmikroskopie bei Genentech und Proteinkristallographie am Stanford Synchrotron Radiation Laboratory.

Um zu verstehen, wie die drei Proteine ​​wie ein Puzzle zusammenpassen, verwendeten die Forscher eine Technik namens Kleinwinkel-Röntgenstreuung (SAXS) an der Advanced Light Source, einer Lichtquellenbenutzereinrichtung des Department of Energy Office of Science am Lawrence Berkeley National Labor.

Mithilfe der SAXS-Daten konnten die Forscher Schnappschüsse des großen, flexiblen Proteinkomplexes in nativer Form (suspendiert in Lösung) erfassen. Dadurch konnten sie die Flexibilität von SHOC2 modellieren, das als Gerüst für die beiden anderen Proteine ​​fungiert.

Zusammen mit den anderen Strukturdaten, biochemischen Studien und Computersimulationen beantwortete die Arbeit viele offene Fragen, unter anderem wie sich krankheitsrelevante Mutationen auf den Aufbau des Komplexes auswirken und wie die Proteine ​​kollektiv zusammenarbeiten, um den nächsten Schritt im Signalprozess zu aktivieren. Im Allgemeinen eröffnet die Arbeit neue Wege für die Entdeckung neuer Klassen gezielter Krebsmedikamente.