Mehr als ein Drittel der von der FDA zugelassenen Medikamente wirken, indem sie auf einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor oder GPCR abzielen. Der menschliche Körper verfügt über mehr als 800 Arten von GPCRs, die Zellen mit Informationen über die äußere Umgebung versorgen, um Reaktionen zu kalibrieren. Medikamente, die GPCRs entweder blockieren oder aktivieren, werden zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten eingesetzt, darunter Bluthochdruck, Schmerzen und Entzündungen. Die meisten Medikamente binden an die Außenseite des Rezeptors, was jedoch zu unerwünschten Nebenwirkungen führen kann, da Rezeptoren einander oft ähneln.
In einer neuen Studie veröffentlicht in NaturSivaramakrishnan, Professor am College of Biological Sciences der University of Minnesota, zusammen mit dem Doktoranden Fred Sadler und den Co-Autoren Michael Ritt und Yatharth Sharma, deckten die Rolle der dritten intrazellulären Schleife im Signalmechanismus des GPCR auf, was auf die Möglichkeit hindeutet ein gezielterer Ansatz für die Arzneimittelforschung und ein Paradigmenwechsel für neue Therapeutika.
„Typische GPCR-Medikamente fungieren als Ein- oder Ausschalter für zelluläre Signalisierungsergebnisse“, sagte Sivaramakrishnan. „Medikamente, die die Schleife effektiv nutzen, können als signalgebende Dimmerschalter fungieren, um die Arzneimittelreaktionen genauer zu steuern.“
Die Autoren entwickelten neue biochemische und biophysikalische Werkzeuge, kombiniert mit Computermessungen der Mitarbeiter Ning Ma und Nagarajan Vaidehi am City of Hope Cancer Center. Sie verfolgten, wie sich die Form oder Konformation der dritten intrazellulären Schleife durch den Rezeptorsignalisierungsprozess ändert. Als Durchbruch für das Feld zeigen ihre Daten, dass die Schleife als eine Art Tor fungiert, um sicherzustellen, dass Rezeptoren die richtige Art von G-Protein-Signalisierung mit der richtigen Intensität aktivieren.
„Ein entscheidender Vorteil dieser Schleife besteht darin, dass sie selbst unter eng verwandten Rezeptoren höchst einzigartig ist, was sie zu einem hervorragenden Ziel für Medikamente macht“, sagte Sadler. „Die Entwicklung von Medikamenten durch diesen neu entdeckten Mechanismus würde weitaus gezieltere Therapeutika ermöglichen.“
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Fredrik Sadler et al, Autoregulation of GPCR signaling through the Third Intracellular Loop, Natur (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-05789-z