von Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Biologia Estrutural e Bioimagem (INBEB)
In einer Studie veröffentlicht in Wissenschaftliche FortschritteForscher der Bundesuniversität Rio de Janeiro (UFRJ) und des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE-Berlin) beleuchten den komplizierten Tanz zwischen dem Prionprotein und Kupferionen in der Physiopathologie lebender Zellen.
Die Forschung ebnet den Weg für mögliche Behandlungen, die sich mit kupfergebundenen Prionproteinclustern befassen, um eine abnormale Feststoffbildung zu verhindern und neurodegenerative Folgen zu mildern.
Wie Öltröpfchen im Wasser beherbergen Zellen membrangebundene Organellen, die eine entscheidende Rolle bei der Zellfunktion spielen. Die Forschung trägt zum Verständnis einer neuen Ebene der Komplexität mit der Existenz membranloser Organellen oder Kondensate bei, die durch Phasentrennung gebildet werden, bei denen es sich um proteinreiche Anordnungen mit einzigartigen flüssigkeitsähnlichen Eigenschaften und dynamischen Funktionen handelt. Insbesondere unterliegen Proteine, die mit neurodegenerativen Erkrankungen in Zusammenhang stehen, einer Phasentrennung, was auf einen möglichen Zusammenhang zwischen flüssigen Kondensaten und der anschließenden Aggregation schließen lässt.
Es ist seit langem bekannt, dass das Prionprotein (PrP), das mit tödlichen Gehirnerkrankungen wie dem Rinderwahnsinn in Verbindung gebracht wird, mit Kupferionen in Gehirnzellen interagiert. Unter der Leitung von Mariana Do Amaral, einer Doktorandin unter der Leitung von Professorin Yraima Cordeiro (UFRJ) und Professorin Susanne Wegmann (DZNE-Berlin), zeigt die Studie, dass PrP dynamische flüssige Kondensate an der Zelloberfläche bilden kann, die möglicherweise als Fänger für übermäßige Mengen fungieren Kupferionen.
Do Amaral, der Erstautor des Papiers, erklärt: „Seit über 20 Jahren gibt es in der Forschung Hinweise auf die Bindung von Kupfer an PrP und seine Rolle bei der abnormalen Faltung. Unsere Hypothese war, dass PrP über die Flüssig-Flüssig-Phasentrennung als Kupferpuffer fungiert und Zellen schützt.“ durch überschüssiges Kupfer.“
Die Ergebnisse unterstreichen die biologische Bedeutung der Flüssig-Flüssig-Phasentrennung bei der Regulierung der Kupferhomöostase durch PrP. Die dynamische Natur von PrP-Kondensaten, die Kupferionen ansammeln, lässt auf einen fein abgestimmten Mechanismus schließen. Interessanterweise führte die Einwirkung von oxidativem Stress, der bei erkrankten oder gealterten Gehirnen häufig vorkommt, zu einem Übergang von Flüssigkeit zu Feststoff, der Klumpen ähnelt, die mit Neurodegeneration einhergehen.
Diese Studie vertieft nicht nur unser Verständnis von Prionenerkrankungen, sondern eröffnet auch Möglichkeiten für mögliche Interventionen, die auf kupfergebundene Prionenproteinkondensate abzielen, um eine abnormale Feststoffbildung zu verhindern und neurodegenerative Folgen zu mildern.
Die Forschung nutzte fortschrittliche biophysikalische Techniken, darunter Röntgenphotonenkorrelationsspektroskopie (XPCS) an der neuen brasilianischen Synchrotronlichtquelle (Sirius-LNLS) und Fluoreszenzwiederherstellung lebender Zellen nach Photobleichung an der Charité-Universitätsmedizin Berlin.
Mehr Informationen:
Mariana Juliani do Amaral et al.: Kupfer treibt die Phasentrennung von Prionproteinen voran und moduliert die Aggregation. Wissenschaftliche Fortschritte (2023). DOI: 10.1126/sciadv.adi7347
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