Prionen induzieren toxische Huntingtin-Oligomere

Neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson oder die Huntington-Krankheit sind durch die Ablagerung von Proteinklumpen, sogenannten Proteinaggregaten, im Gehirn der Patienten gekennzeichnet. Obwohl krankheitsrelevante Proteine ​​– wie das Huntingtin-Protein bei der Huntington-Krankheit – in allen Zellen des menschlichen Gehirns vorhanden sind, bilden sich im Anfangsstadium der Krankheit in einer bestimmten Region des Gehirns Aggregate von Huntingtin.

Eine aktuelle Studie der Gruppe von Ulrich Hartl vom Max-Planck-Institut für Biochemie untersucht den Einfluss, den der Zelltyp auf diese Präferenz der Aggregatbildung in einer bestimmten Hirnregion hat. Die Studie wurde in der Fachzeitschrift veröffentlicht Molekulare Zelle. Um dieses Phänomen anzugehen, führten die Forscher Experimente in einem Hefe-Modellsystem durch.

Künstliche Proteinaggregation durch Blaulichtbeleuchtung

Ähnlich wie im menschlichen Gehirn ist die Bildung von Huntingtin-Aggregaten auch in Hefen abhängig vom Zelltyp, dem sogenannten Hefestamm. Während das Huntingtin-Protein in einigen Hefestämmen Aggregate bildet, bleibt es in anderen löslich. Warum das so ist, wurde bisher nicht verstanden.

Um den Unterschied zwischen verschiedenen Hefestämmen und ihren Beitrag zur Bildung von Huntingtin-Aggregaten zu untersuchen, nutzten die Forscher die jüngsten Fortschritte auf dem Gebiet der Optogenetik. Sie manipulierten biotechnologisch Hefestämme, die normalerweise keine Aggregation von Huntingtin zulassen, und integrierten einen molekularen Schalter, der mit blauem Licht aktiviert werden konnte. Auf diese Weise könnten Huntingtin-Aggregate einfach durch Beleuchten der Zellen mit blauem Licht gebildet werden.

Der Vergleich der Hefezellen, die natürlicherweise Huntingtin-Aggregate bilden, mit solchen, die dies erst nach ihrer Aktivierung mit blauem Licht tun, überraschte die Forscher. Lediglich in Zellen, in denen sich Huntingtin-Aggregate bereits auf natürliche Weise bilden, nicht jedoch in solchen, in denen die Aggregation von Huntingtin künstlich mit blauem Licht induziert wurde, wurden toxische Effekte beobachtet.

Der Erstautor der Studie, Michael Gropp, begründete dieses Phänomen damit, dass eher kleinere Zwischenprodukte als große Aggregate die eigentliche toxische Version des Proteins seien. Nur in Hefezellen, die natürlicherweise Huntingtin-Aggregate bilden, existieren diese kleineren toxischen Zwischenprodukte, die Oligomere. Hier entstehen langsam große Aggregate durch die Ansammlung von Proteinen um die kleineren Zwischenprodukte.

Diese kleinen Zwischenprodukte werden umgangen, wenn die Aggregation von Huntingtin künstlich mit blauem Licht induziert wird. Große Aggregate erscheinen dann viel schneller, wodurch toxische Wirkungen vermieden werden.

Die Rolle von Prionen bei der Aggregatbildung

Aber warum bilden einige Hefestämme Huntingtin-Aggregate, während andere genetisch identische Stämme dies nicht tun? Weitere Assays in Hefe und Experimente mit gereinigten Proteinen – Proteinen, die künstlich in einem Reagenzglas angereichert wurden – halfen den Forschern, dieses Phänomen zu verstehen. Einige Hefestämme enthalten von Natur aus Eiweißaggregate bestimmter Proteine, die Prionen.

Diese Prionenaggregate sind für die Zellen nicht schädlich. Aufgrund ihrer spezifischen Struktur können diese Prionenaggregate jedoch lösliche Huntingtin-Proteine ​​beeinflussen und ihnen ihre Struktur aufzwingen. Dadurch wandeln sich lösliche Huntingtin-Proteine ​​in einen aggregierten Zustand um. Ein Nebeneffekt dieses Prozesses ist das Auftreten toxischer Zwischenprodukte. Hefestämme, die von Natur aus keine Huntingtin-Aggregate bilden, besitzen auch keine Prionen und können daher trotz künstlicher Induktion großer Huntingtin-Aggregate mit blauem Licht keine toxischen Zwischenprodukte bilden.

Mögliche Auswirkungen auf menschliche Krankheiten

In den letzten Jahren wurden viele menschliche Proteine ​​charakterisiert, die Ähnlichkeiten mit den Prionen in Hefe aufweisen. Eine bioinformatische Analyse zuvor publizierter Datensätze aus Mausmodellen und menschlichen Zellkulturen zeigte, dass sich Säugetierproteine ​​mit solchen Prionen-ähnlichen Eigenschaften bevorzugt in Neuronen anreichern.

Mit zunehmendem Alter eines Individuums neigen sie dazu, Aggregate zu bilden. Die Autoren der Studie vermuten, dass die Aggregate dieser Prionen-ähnlichen Proteine ​​wiederum die Aggregation krankheitsrelevanter Proteine, wie etwa Huntingtin, in bestimmten Hirnarealen erzwingen und so zum Krankheitsverlauf bei neurodegenerativen Erkrankungen beitragen können. Weitere Untersuchungen dieser Hypothese dauern noch an.

Bereitgestellt vom Max-Planck-Institut für Biochemie