„Primordial Super-Enhancer“ liefern eine frühe Momentaufnahme der Mechanismen, die die Mehrzelligkeit ermöglichten

Neue Forschungen an der University of Chicago haben ergeben, dass die gleiche Maschinerie, die von Säugetierzellen verwendet wird, um die Zelldifferenzierung voranzutreiben, auch eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung von Genen in Hefe als Reaktion auf Umweltstress spielt.

Die Ergebnisse, die in veröffentlicht wurden Molekulare Zelle, legen nahe, dass diese Maschinen, die als Transkriptionskondensate bekannt sind, ein altes, konserviertes Werkzeug sind, das von eukaryotischen Zellen verwendet wird, um seit über einer Milliarde Jahren eine hochgradige Genexpression zu fördern. Die Ergebnisse tragen nicht nur dazu bei, besser zu erklären, wie Zellen dynamisch auf Umweltreize reagieren, sondern haben auch Auswirkungen auf das Verständnis menschlicher Krankheiten wie Krebs und Neurodegeneration.

Die Studie erweitert die bestehende Forschung zu Transkriptionskondensaten in Säugetierzellen auf Hefe und ihre Hitzeschockreaktion – wie Zellen auf hohe Temperaturen reagieren. „Die Hitzeschockreaktion ist uralt“, sagte David Pincus, Ph.D., Assistenzprofessor für Molekulargenetik und Zellbiologie an der UChicago. „Diese Reaktion existierte lange bevor es Menschen gab – lange bevor es überhaupt Hefe gab.

Transkriptionskondensate sind membranlose Kompartimente – fast wie Organellen, aber ohne Membran – innerhalb des Zellkerns, die die Transkriptionsmaschinerie zusammenführen und konzentrieren, um unter bestimmten Bedingungen die schnelle und hochgradige Transkription spezifischer kritischer Gene zu ermöglichen, wie z um eine Zelllinie zu spezifizieren oder als Reaktion auf Stress.

Als Reaktion auf hohe Umgebungstemperaturen aktivieren Zellen molekulare Chaperone, die dazu beitragen, die Proteinstabilität aufrechtzuerhalten. Diese Hitzeschockreaktion kann von Krebszellen übernommen werden, um mutierten Proteinen dabei zu helfen, gefaltet zu bleiben, und wird bei neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit abgebaut, bei denen ein Mangel an molekularen Chaperonen zu einer übermäßigen Proteinaggregation führt.

„Wir wissen, dass diese Hitzeschockreaktion für die menschliche Gesundheit wichtig ist, und wir wissen, dass die beteiligten Gene in großen Mengen induziert werden“, sagte Pincus. „Aber es war nicht wirklich klar, wie Zellen diese Reaktion koordinieren konnten, um diese Genexpression voranzutreiben.“

Zurückgehend auf die Anfänge des Lebens

Frühere Forschungen an Säugetierzellen hatten gezeigt, dass Eukaryoten diese membranlosen Kompartimente nutzen, um eine hochgradige Genexpression voranzutreiben, indem sie Knotenpunkte schaffen, an denen relevante DNA-Sequenzen und Transkriptionsaktivatoren sammeln und die Transkription vorantreiben können. In der aktuellen Studie verwendeten die Forscher eine Reihe genetischer Mutationen, um zu zeigen, dass Hefezellen denselben Mechanismus verwenden, um die Hitzeschockreaktion zu koordinieren.

„In unserer früheren Forschung haben wir gesehen, dass die Gene, die als Reaktion auf Hitzestress reguliert werden, im 3D-Raum zusammenfließen, um aktiviert zu werden“, sagte Surabhi Chowdhary, ein Postdoktorand im Pincus-Labor in UChicago. „Diese Studie liefert Beweise dafür, dass diese Gene durch diese biomechanischen Kondensate im 3D-Raum zusammengetrieben werden, um die Gentranskription zu erleichtern.“

Dies ist das erste Mal, dass diese Kondensate in einer nicht-eukaryotischen Art gesehen wurden, was zeigt, dass diese Strukturen sehr alt sind, auf einen sehr frühen gemeinsamen Vorfahren zurückgehen und über Arten hinweg konserviert sind. „Das bedeutet, dass Zellen diese Genexpression auf hohem Niveau seit einer Milliarde Jahren durchführen“, sagte Pincus. „Und wenn sich diese Kondensate bilden, bilden sie sich nicht an einem einzelnen Gen, sondern haben stattdessen die Fähigkeit, eine Reihe von Genen zusammenzubringen, um sie alle gleichzeitig zu aktivieren.“

Die Ergebnisse etablieren auch ein neues Modell für die Hefe-Hitzeschockreaktion. „Bis jetzt war nicht klar, wie diese Gene zusammenkommen, um während der Stressreaktion ein hohes Maß an Transkriptionsaktivität anzutreiben“, sagte Chowdhary. „Jetzt wissen wir, dass das Schlüsselgen Hsf1 auf außergewöhnliche Weise wirkt, indem es diese Gene in diesen Transkriptionskondensaten sammelt und konzentriert und andere Gene einbringt, um diese Transkription voranzutreiben.“

Die Forscher sagen, dass dieser Mechanismus wahrscheinlich auf die Anfänge des Lebens zurückgeht. „Sie haben von der Ursuppe gehört, wo das Leben in diesen konzentrierten Nährstoffbetten begann“, sagte Pincus. „Stellen Sie sich diese Kondensate als ‚primordiale Super-Enhancer‘ vor. Diese Maschinerie hat sich wahrscheinlich als Teil der Stressreaktion in primitiven Zellen entwickelt und später genutzt, um die Zelldifferenzierung voranzutreiben und den Weg für mehrzelliges Leben zu ebnen.“

Wesentliche Prozesse in Aktion

Als nächsten Schritt plant das Team, den Mechanismus der Transkriptionskondensate weiter zu untersuchen, um besser zu verstehen, wie sich die Kondensate bilden und wie sie die 3D-Reorganisation des Genoms vorantreiben. Letztendlich könnte ein besseres Verständnis des Mechanismus und seiner biologischen Bedeutung den Weg für neue medizinische Behandlungen ebnen, wenn es den Forschern gelingt, Medikamente zu entwickeln, die die Bildung und Aktivität der Kondensate direkt modulieren.

„Es ist so aufregend zu wissen, dass Zellen nichts dem Zufall überlassen“, sagte Pincus. „Wir stellen uns eine Zelle als einen losen Beutel voller Enzyme vor, aber alles ist räumlich und zeitlich organisiert. Es ist, als würden wir die Motorhaube vom Auto abnehmen und den Motor beim Drehen beobachten und diese wesentlichen Evolutionsprozesse in Aktion sehen. Um mit Veränderungen in der Umwelt fertig zu werden, wären wir alle getoastet. Es ist eine schöne Sache zu sehen.