„Postleitzahlen“ teilen den RNA-Molekülen mit, wie sie zu ihren vorgesehenen Orten gelangen

Sie sagen, dass das Leben ohne Gebrauchsanweisung kommt, aber das stimmt nicht ganz. Jede Zelle unseres Körpers lebt nach den Anweisungen ihrer DNA in Form von RNA-Molekülen. RNA wurde kürzlich als Grundlage für innovative COVID-19-Impfstoffe ins Rampenlicht gerückt, aber es fehlt noch viel grundlegendes Wissen über dieses lebenswichtige Molekül – zum Beispiel, wie es es schafft, in der Zelle an einen bestimmten Ort zu gelangen. Forscher des Weizmann Institute of Science haben nun ein zelluläres „Postleitzahlen“-System entdeckt, das dafür sorgt, dass alle RNA pünktlich am richtigen Ort ankommt.

Nachdem die RNAs im Zellkern produziert wurden, bleiben einige dort, um die Genexpression zu regulieren, aber die meisten – insbesondere diejenigen, die die Rezepturen für Proteine ​​enthalten – sollen den Zellkern in Richtung Zytoplasma verlassen, wo Proteine ​​hergestellt werden. Frühere Studien, die klären wollten, wie RNAs an ihre zugewiesenen Orte gelangen, hatten zu widersprüchlichen Ergebnissen geführt. Einige schlugen vor, dass die Routen der fadenförmigen, linearen RNA-Moleküle durch Informationen diktiert werden könnten, die in ihren losen Enden enthalten sind. Einige RNAs sind jedoch kreisförmig und haben offensichtlich keine Enden. Andere Studien fanden Hinweise darauf, dass bestimmte kurze Segmente innerhalb von RNA-Molekülen als Postleitzahlen fungieren könnten, die die Nachbarschaft in der Zelle definieren, in die jede RNA gehört, aber verschiedene Studien berichteten über verschiedene Postleitzahlen, und es gab nur ein begrenztes Verständnis darüber, wie solche Postleitzahlen funktionieren könnten.

Die Forschungsstudentin Maya Ron und Prof. Igor Ulitsky, beide von den Abteilungen Immunologie und Regenerative Biologie und Molekulare Neurowissenschaften des Weizmann Institute of Science, testeten die Postleitzahl-Hypothese mit einer Technik, die als „massiv paralleler RNA-Assay“ bekannt ist und teilweise in Ulitskys Labor entwickelt wurde . Die Technik ermöglicht es, Tausende verschiedener RNAs gleichzeitig zu untersuchen und Ergebnisse innerhalb von Tagen zu erhalten, anstatt Jahre, die es zuvor gedauert hätte, dieselben RNAs einzeln zu untersuchen. Die Wissenschaftler fügten Tausende verschiedener RNA-Segmente in verschiedene „Wirts“-RNA-Moleküle ein – linear oder kreisförmig –, von denen dann Kopien in Millionen von Zellen eingeführt wurden. Nachdem sie den Zellkern vom Zytoplasma dieser Zellen getrennt hatten, konnten die Forscher feststellen, wo ihre RNAs gelandet waren.

Nachdem Ron und Ulitsky etwa 8.000 genetische Segmente auf diese Weise untersucht hatten, fanden sie heraus, dass mehrere Dutzend davon tatsächlich als Postleitzahlen dienen. Diese Postleitzahlen weisen einige RNAs an, im Zellkern zu bleiben, andere, sich sofort in das Zytoplasma zu bewegen, und wiederum andere, diese Bewegung erst zu machen, nachdem sie eine Weile im Zellkern verweilt haben. Die Forscher entdeckten auch mehrere Proteine, die als „Postangestellte“ fungieren, deren Aufgabe es ist, an RNAs zu binden, ihre Postleitzahlen zu „lesen“ und die RNAs an die dort kodierten Orte zu schicken.

Bemerkenswerterweise gab es innerhalb dieses „Postsystems“ eine klare Trennung zwischen linearen und zirkulären RNAs. Zunächst einmal konnte dieselbe Postleitzahl eine RNA einem anderen Ort zuordnen, je nachdem, ob sie linear oder kreisförmig war. Darüber hinaus führten zwei Gruppen von Postangestellten die Sortierung durch, eine für die linearen RNAs und eine für die kreisförmigen. Tatsächlich erteilte jeder der Angestellten seine eigenen spezifischen Anweisungen. Beispielsweise band ein Protein namens IGF2BP1 hauptsächlich an lineare RNAs und förderte deren Export aus dem Zellkern. Ein anderer namens SRSF1 war darauf spezialisiert, zirkuläre RNAs dazu zu bringen, im Zellkern zu bleiben. Als die Wissenschaftler die Aktivität einzelner Proteine ​​blockierten, gelangten die von jedem dieser Postbeamten sortierten RNAs nicht an die richtigen Stellen in der Zelle.

Abgesehen davon, dass sie neues Licht auf die Funktionsweise des Genoms werfen, könnten sich diese Erkenntnisse bei der Entwicklung von RNA-basierten Therapien als nützlich erweisen. „Viele Unternehmen entwickeln jetzt RNAs, die als Medikamente oder Impfstoffe verwendet werden sollen“, sagt Ulitsky. „Zu verstehen, wie sie an ihren Ort in der Zelle gelangen, kann helfen, künstliche RNAs mit den gewünschten Eigenschaften zu entwickeln. Wenn wir beispielsweise wollen, dass ein RNA-Medikament große Mengen eines bestimmten Proteins produziert, kann es so gestaltet werden, dass es die meiste Zeit im Zytoplasma verbringt , wo dieses Protein produziert werden kann.“

Die Ergebnisse der Studie könnten besonders wertvoll für die Verwendung von zirkulären RNAs sein, die erst vor relativ kurzer Zeit in den Fokus der Forschung gerückt sind und die weniger gut verstanden sind als lineare RNAs.

„In der Natur ist nur ein kleiner Prozentsatz der RNAs kreisförmig, aber sie sind stabiler als lineare und werden daher zunehmend im Arzneimitteldesign verwendet“, erklärt Ron.