Positive Rückkopplungsschleife treibt den Übergang von Toxoplasma gondii in das chronische Stadium voran

Toxoplasma gondii – auch bekannt als Toxo – ist ein Parasit, der ein Viertel der Weltbevölkerung infiziert. Während Toxo in den meisten seiner Wirte am Leben bleibt, werden die aktiven akuten Formen des Parasiten schnell vom Immunsystem unterdrückt und verwandeln sich in langsam wachsende chronische Zysten.

Die Symptome der akuten Toxoplasmose – der durch Toxo verursachten Krankheit – können verheerend sein, insbesondere für immungeschwächte und schwangere Menschen. Während der AIDS-Epidemie entwickelten viele Menschen, die Toxo trugen, eine Enzephalitis, da die ruhenden Zysten im Gehirn- und Muskelgewebe reaktiviert wurden. Die aktive Infektion kann sich auch innerhalb eines sich entwickelnden Fötus ausbreiten, ohne vom Immunsystem kontrolliert zu werden, weshalb den Menschen geraten wird, die Katzenstreu während der Schwangerschaft nicht zu wechseln.

Ein neues Papier von Sebastian Lourido, Mitglied des Whitehead Institute und außerordentlicher Professor für Biologie am MIT, online veröffentlicht am 20. April 2023 in Naturmikrobiologie, hilft zu erklären, wie die Parasiten zwischen akuten und chronischen Phasen differenzieren oder übergehen. Die Forschung unter der Leitung von Haley Licon, Postdoc im Lourido-Labor, definiert einen neuen Regelkreis, der die Differenzierung vorantreibt.

Lourido und Kollegen hatten zuvor herausgefunden, dass ein Toxo-Protein namens BFD1 als Hauptregulator der chronischen Differenzierung fungiert. Das heißt, ohne BFD1 tritt keine chronische Infektion auf. Außerdem reicht die Expression von BFD1 aus, um Parasiten dazu zu bringen, in ihre chronischen Formen überzugehen. In dieser Veröffentlichung fand Licon heraus, dass ein anderes Protein namens BFD2 BFD1 reguliert und Toxo dabei hilft, sich an eine chronische Differenzierung zu gewöhnen.

Mehr als 1.000 Gene verändern ihre Expression während der chronischen Differenzierung, aber nur etwa die Hälfte von ihnen scheint direkt von BFD1 kontrolliert zu werden. Licon versuchte zunächst zu verstehen, wie BFD1 dazu führte, dass Parasiten chronisch wurden.

„BFD1 scheint ein positiver Regulator der Genexpression zu sein, was bedeutet, dass es, wenn es eingeschaltet wird, eine Reihe anderer Gene im chronischen Stadium aktiviert“, erklärte sie. „Aber wir wissen auch, dass es andere Proteine ​​anschaltet, die die Expression von Genen beeinflussen können, die für die chronische Zystenbildung benötigt werden, was darauf hindeuten würde, dass es eine Art Hierarchie in der Regulation gibt.“ Wenn man sich diese Hierarchie als Telefonbaum mit Hunderten von Anrufern vorstellen würde, wäre BFD1 an der Spitze dieses Baums.

Um die Hierarchie der Gene, die chronische Infektionen kontrollieren, besser zu verstehen, untersuchte Licon einen Satz von fünf Genen, die direkt von BFD1 kontrolliert werden und von denen sie glaubte, dass sie beteiligt sein könnten. Sie regulierte die Expression jedes Gens in Toxo-Zellen, um seine Wirkung auf die Differenzierungshierarchie zu testen. Von den fünf Kandidaten verhielt sich ein Protein ähnlich wie BFD1, und sein Verlust verhinderte eine chronische Differenzierung. Das Labor nannte dieses Protein BFD2.

Licon bestätigte, dass bei Parasiten, bei denen BFD2 vollständig entfernt wurde, die Replikation während der akuten Phase normal voranschritt, aber nicht in der chronischen Phase. Selbst bei Mäusen konnten Parasiten keine chronischen Stadien bilden, wenn BFD2 fehlte.

Diese Befunde machten zunächst keinen Sinn, da BFD2 anscheinend die gleichen Gene wie BFD1 kontrollierte. Licon hatte sich entschieden, BFD2 zu studieren, weil es direkt von BFD1 reguliert wurde; Als sie jedoch die BFD1-Expression in Parasiten ohne BFD2 untersuchte, stellte sie fest, dass die Expression von BFD1 von BFD2 abhängig war.

Licon schlug vor, dass BFD1 und BFD2 an positivem Feedback beteiligt sind. Auf molekularer Ebene ist BFD2 ein RNA-bindendes Protein, von dem sie fand, dass es benötigt wird, um BFD1-Protein aus der Boten-RNA herzustellen. Wie bei einer Kettenreaktion wird eine kleine Menge BFD2 BFD1 erzeugen, was wiederum Toxo dabei hilft, mehr BFD2 herzustellen. Der Zyklus setzt sich fort, bis genug BFD1 hergestellt wurde, um den Übergang zum chronischen Zustand voranzutreiben.

„Wenn ein Parasit versuchen will, sich in einen anderen Zustand zu begeben, muss er vermeiden, rückwärts zu gehen“, erklärte Lourido. „Also haben wir jetzt eine positive Rückkopplungsschleife gefunden, die den Parasiten in einem bestimmten Zustand hält. Es ist eine schöne Art zu verstehen, dass der Parasit, sobald er das Signal zur Differenzierung erhält, diese robuste Kraft hat, die ihn dazu bringt, ihn anzutreiben das chronische Stadium und bleiben im chronischen Stadium.“

Obwohl es Medikamente gibt, die gegen die akute Form von Toxo aktiv sind, ist das chronische Stadium resistent gegen diese Medikamente sowie gegen unsere Immunantwort. Toxo-Infektionen können daher mit solchen Medikamenten behandelt, aber nicht geheilt werden. Das Verständnis, was den Wechsel zwischen akuten und chronischen Phasen antreibt, könnte letztendlich Einblicke in eine wirksamere Behandlung gegen Toxo geben. „Im Prinzip denke ich, dass, wenn Toxo diese chronischen Stadien nicht schaffen kann, Sie es vielleicht mit Medikamenten beseitigen können“, sagte Licon.

Bis dahin arbeitet Licon weiter daran herauszufinden, warum BFD2 nur unter bestimmten Bedingungen funktioniert. „Wir haben unseren Fuß in der Tür“, sagte sie, „und jetzt werden wir diesen Weg weiter nach oben gehen, um die höhere Komplexität dessen zu verstehen, was vor sich geht.“