Pilze passen Zellwände an, um Antimykotika zu entgehen

Jedes Jahr erkranken weltweit über 2 Millionen Menschen an lebensbedrohlichen invasiven Pilzinfektionen. Die Sterblichkeitsrate bei diesen Infektionen ist hoch, selbst wenn die Patienten behandelt werden.

Aspergillus fumigatus ist die häufigste Ursache invasiver Pilzinfektionen bei Menschen mit geschwächtem Immunsystem und verursacht weltweit jährlich etwa 100.000 Todesfälle. Schlechte Behandlungsergebnisse sind auf Therapieversagen und die Resistenz des Pilzes gegenüber vorhandenen Medikamenten zurückzuführen.

Eine neue multiinstitutionelle Studie unter der Leitung von Forschern der Michigan State University hat untersucht, wie Pilze ihre Zellwände anpassen, um sie neu zu strukturieren und so die Wirkung aktueller antimykotischer Medikamente zu unterbinden. Diese neuen Informationen eröffnen Möglichkeiten, wirksamere Anwendungen antimykotischer Medikamente zu entwickeln. Die Ergebnisse waren veröffentlicht 31. Juli im Journal Naturkommunikation.

„Um die Anwendung von Antimykotika zu verbessern und neue zu entwickeln, müssen wir das Ziel verstehen“, sagte Tuo Wang, der erste Carl H. Brubaker Jr.-Stiftungsprofessor im Fachbereich Chemie der Michigan State University und Hauptautor der Studie. „Das ist nicht einfach, weil die Zellwand sehr komplex ist.“

Die Studie wurde außerdem als eine der 50 besten Arbeiten in die Editors‘ Highlights der Zeitschrift aufgenommen. Naturkommunikation hat kürzlich im Bereich Mikrobiologie und Infektionskrankheiten veröffentlicht.

Mit dieser Arbeit, so glauben Wang und sein Team, haben sie den Grundstein dafür gelegt, dass Pharmaunternehmen bestehende Antimykotika anpassen oder kombinieren können, um deren bisherige Einschränkungen zu überwinden.

Zellulärer Umbau

Antimykotika zielen auf Moleküle in der Pilzzellwand ab, einer flexiblen, aber starren Außenschicht, die den Zellschutz bietet. Durch Aufbrechen der Schutzstruktur töten die Medikamente die Pilzzelle und bekämpfen so die Pilzinfektion.

Eine der neuesten Familien von Antimykotika, die Echinocandine, zielen auf essentielle Bausteine ​​der Zellwand ab, die als b-Glucane bekannt sind. Dieser Angriff sollte effektiv sein, aber Pilze sind außergewöhnliche Organismen, die Überlebensstrategien entwickelt haben, um die Architektur der Wand wieder aufzubauen und zu verstärken.

In ihrem neuen Bericht bestimmten Wang und seine Kollegen die Atom-für-Atom-Konfiguration der Zellwand nach Kontakt mit Echinocandinen. Dazu verwendeten sie biochemische Analysen und modernste Bildgebungsverfahren, darunter Festkörper-Kernspinresonanz, dynamische Kernpolarisation, Transmissionselektronenmikroskopie und Rasterkraftmikroskopie.

Anschließend teilten sie die Ergebnisse einem Team des MSU-Department of Energy Plant Research Laboratory (PRL) mit. Das PRL-Team entwickelte molekulardynamische Simulationen, um nanoskalige Veränderungen zu veranschaulichen, die sich über Stunden bis Tage in der Pilzzellwand entfalten.

„NMR zeigt uns, dass Dinge reagieren, aber es gibt kein Bild“, sagte Josh Vermaas, Assistenzprofessor am PRL. Er ist auch Mitglied der MSU-Abteilung für Biochemie und Molekularbiologie und des Programms für Molekulare Pflanzenwissenschaften.

Vermaas ist Co-Autor der Studie und hat zusammen mit Daipayan Sarkar, einem wissenschaftlichen Mitarbeiter im PRL, den Simulationsteil der Studie durchgeführt.

„Wir haben visuell ansprechende Bilder davon erstellt, wie Moleküle im Nanomaßstab zusammenkommen, und dabei die molekularen Details simuliert, zu denen wir sonst keinen Zugang hätten“, sagte Vermaas.

Das Team fand heraus, dass die Pilze bei Kontakt mit Echinocandin ihre Überlebenschancen verbessern, indem sie spezifische Veränderungen an der Struktur und Organisation der Bestandteile ihrer Zellwände vornehmen. Insbesondere wenn die Konzentration von Beta-Glucanen sinkt, erhöhen die Pilze rasch die Präsenz anderer, aber verwandter Moleküle, um die Zellwand zu regenerieren und ihre Integrität zu bewahren.

Darüber hinaus werden Polysaccharidstrukturen wie Galactomannan und Galactosaminogalactan neu angeordnet, um die Steifigkeit und die hydrophobe Natur des Polymernetzwerks in der Membran zu verbessern.

„Wir haben festgestellt, dass die supramolekulare Anordnung vollständig neu gemischt wurde“, sagte Wang. „Dieser dynamische Tanz findet sowohl auf chemischer als auch auf Nanoebene statt und macht die Zellwand stabiler und dennoch biegsam, was das Überleben unter Stress gewährleistet.“

Die Reaktion des Pilzes auf das Medikament erhöhte nicht nur die Stärke und Widerstandsfähigkeit der Zellwand, die neue Architektur eliminierte in vielen Fällen auch das Angriffsziel des Medikaments. Dies machte die Medikamente gegen die Ausbreitung des Pilzes unwirksam.

„Die Biologie ist wild“, sagte Vermaas. „Der evolutionäre Druck hat die Entwicklung dieser Art von Mechanismen ermöglicht, aber meine Güte. Wie haben Pilze das herausgefunden?“

Pilzsporen sind in der Umwelt allgegenwärtig, aber das Immunsystem eines gesunden Menschen kann die Sporen aus dem Körper entfernen. Menschen mit geschwächtem Immunsystem sind jedoch anfällig dafür, dass sich die Sporen festsetzen. Das bedeutet beispielsweise, dass es für Menschen, die sich einer Krebsbehandlung unterziehen, Organtransplantationen erhalten oder gegen andere Krankheiten wie AIDS und COVID kämpfen, schwieriger ist, die Eindringlinge loszuwerden.

Im Körper nisten sich Pilze in der Lunge ein und senden lange, verzweigte Strukturen, sogenannte Hyphen, tief in das Lungengewebe. Medikamente oder Operationen können eine Infektion zwar lindern, aber wenn sie erst einmal da ist, ist sie fast unmöglich wieder zu beseitigen.

Derzeit sind nur vier Familien von Antimykotika auf dem Markt, die alle durch evolutionäre Hindernisse bei Pilzen eingeschränkt sind, wie das in dieser Studie identifizierte. Deshalb sei die Verfügbarkeit wirksamer Antimykotika heute wichtiger denn je, sagte Wang.

„Wir betreiben Grundlagenforschung“, sagte Wang. „Jetzt, da wir wissen, wie Pilze eine antimykotische Behandlung überleben, wird uns dieses Wissen bei der Entwicklung neuer Medikamente helfen.“

An der Studie waren außerdem Isha Gautam und Shi-You Ding von der MSU, Frederic Mentink-Vigier vom National High Magnetic Field Laboratory, Andrew Lipton vom Pacific Northwest National Laboratory, Thierry Fontaine von der Paris Cité University, Jean-Paul Latgé von der Universität Kreta und Ping Wang vom Louisiana State University Health Sciences Center beteiligt.