Während der mesenchymalen Migration bewegt sich eine Krebszelle wie ein Gecko an einer Wand.
Bevor sich die Zelle für diesen Bewegungsmodus entscheidet, prüft sie die Oberfläche, an der sie haften kann, erklärt der Physiker Nadir Kaplan. Wenn die Oberfläche nicht zu steif oder weich und der Weg nach vorne nicht zu eng ist, werden der runden Zelle schnell Vorsprünge wachsen, die wie vorübergehende Gliedmaßen wirken, nach vorne ragen und an der Oberfläche haften. Die Zelle zieht sich dann nach vorne und zieht ihr Hinterteil zurück und wiederholt den Vorgang.
Dieser Migrationsmodus ist eine der Möglichkeiten, wie Krebszellen während der Metastasierung durch das Gewebe navigieren. In einer Studie veröffentlicht in der Biophysikalische Zeitschrift, Postdoktorandin für Physik, Wenya Shu, und Kaplan, Assistenzprofessor für Physik am College of Science, erforschten die mesenchymale Migration durch Zellsimulationen und mathematische Modellierung. Ihr Ziel: mehr darüber zu erfahren, wie Krebszellen das umgebende Gewebe auf Steifheit einschätzen und ihre geckoähnlichen Bewegungen als Reaktion darauf anpassen.
Das Modell und seine Erkenntnisse zur mesenchymalen Migration seien ein erster Schritt, um zu lernen, wie Krebszellen insgesamt migrieren, sagte Shu. Die Zellmigration ist komplex: Zellen nutzen mehrere Migrationsmodi, sowohl einzeln als auch in Kolonien. „Das ist der Vorteil, hier ein Rechenmodell zu entwickeln“, sagte er. „Wir können die Auswirkungen vieler Zutaten im Spiel analysieren.“
Experimente zeigen, dass Zellen während der mesenchymalen Migration die Art und Weise, wie sie durch Gewebe navigieren, basierend auf der Steifigkeit anpassen: Sie werden von Gewebeoberflächen – oder Substraten – angezogen, die nicht zu steif oder zu weich sind. Zellen können nicht wachsen und ihre Vorsprünge nicht effizient an zu steifen Substraten befestigen, und wenn Zellen an zu weichem Gewebe greifen, ziehen sie es am Ende zurück zu ihrem Körper, anstatt es zu benutzen, um sich selbst nach vorne zu ziehen. Die Zellsimulationen von Shu und Kaplan unterstützten diese experimentellen Ergebnisse.
Ihre Simulationen bestätigten den Forschern, dass Zellen zwischen weichen und steifen Oberflächen unterscheiden, indem sie diese mit den physikalischen Eigenschaften ihrer eigenen weichen Körper vergleichen. Die Eigenschaften des Substratmaterials wirken sich dann auf die Richtung aus, die die Zellen einschlagen, sowie darauf, wie effizient sie sich bewegen.
Um sicherzustellen, dass das Modell die Migration von Krebszellen genau simuliert, bauten Kaplan und Shu nicht nur ein, wie Zellen auf die Substratmechanik des Gewebes reagieren, sondern auch, wie sie ihre internen biochemischen Signale abstimmen. Während sie durch Gewebe navigieren, können Zellen auch chemisch auf die Sekrete einer Nahrungsquelle im Körper reagieren. Das Modell der Forscher ist das erste, das simuliert, wie sich diese beiden Treiber der Zellbewegung auswirken, sagte Shu.
Die Forscher fanden heraus, dass Zellen es vorziehen, sich in die Richtung zu bewegen, die durch ihre starke interne chemische Signalgebung bestimmt wird, unabhängig davon, ob die Gesamtbewegung effizient ist oder nicht. Aber ohne ein starkes chemisches Signal zu folgen, konzentrieren sie sich auf die Substrateigenschaften.
Indem diese Elemente der mesenchymalen Migration zusammengesetzt und in einem Modell reproduziert werden, sieht Kaplan einen Schritt in Richtung eines besseren Verständnisses und der genauen Bestimmung, wie und wo Metastasen auftreten können.
Die Metastasierung kann auch mehrere Zellmigrationsmodi umfassen. Mesenchymale Migration ist in der Regel der anfängliche Migrationsmodus durch Gewebe und in Gefäße, aber Zellen schwenken häufig zur amöboiden Migration um. Während sich die Zellen im ersteren Modus wie Geckos bewegen, bewegen sie sich im letzteren eher wie Panzerketten. „Sie rollen einfach vorwärts“, sagte Kaplan.
Die Chemotherapie wirkt gut gegen Krebszellen bei der mesenchymalen Migration, sagte Kaplan, aber nicht so gut, wenn die Zellen zur amöboiden Migration wechseln. Damit Experimentatoren diesen Übergang verstehen können, müssen sie zunächst den mesenchymalen Modus besser verstehen. „Dazu haben wir hier Fortschritte gemacht“, sagte Kaplan.
Als nächstes hoffen Shu und Kaplan, das Modell zu verwenden, um zu untersuchen, wie Zell-Zell-Interaktionen die Migration beeinflussen können, wenn einzelne Zellen aneinander stoßen und Änderungen in ihrer Richtung auslösen. Sie wollen auch lernen, wie Zellen in ihrer Mikroumgebung stärker gekrümmte, schmalere Kanäle überwinden.
Jeder Versuch, die Zellmigration genauer zu modellieren, bringt das Team dem Verständnis näher, wie Krebszellen in den Körper eindringen. „Wir wollen ein Vorhersagemodell entwickeln, das neue Arten qualitativen Verhaltens hervorbringen kann, um mehr Messungen zu erklären und neue Experimente zu motivieren“, sagte Kaplan.
„Experimente sind ziemlich umfassend, aber sie profitieren erheblich von Simulationen. Zum Beispiel, wenn es darum geht, sehr kleine Zeitskalen in der Dynamik dieser Zelldeformationen aufzulösen. Wir erkennen im Grunde alle diese Komponenten“, sagte er.
Mehr Informationen:
Wenya Shu et al, Eine Multiskalen-Ganzzelltheorie für mechanosensitive Migration auf viskoelastischen Substraten, Biophysikalische Zeitschrift (2022). DOI: 10.1016/j.bpj.2022.11.022