Phagencocktail ist vielversprechend gegen arzneimittelresistente Bakterien

Forscher haben eine neue Kampftaktik zur Bekämpfung arzneimittelresistenter bakterieller Infektionen entwickelt. Ihre Strategie besteht darin, Sammlungen von Bakteriophagen zu nutzen, Viren, die auf natürliche Weise Bakterien angreifen. In einer neuen Studie haben Forscher der Pritzker School of Molecular Engineering (PME) der University of Chicago und der UChicago Medicine gezeigt, dass eine Mischung dieser Phagen Antibiotika-resistente Klebsiella pneumoniae-Infektionen bei Mäusen erfolgreich behandeln kann.

Gleichzeitig zeigte die Arbeit des Teams jedoch, wie komplex die Interaktionen zwischen Phagen und Bakterien sein können; Die Viren, von denen vorhergesagt wurde, dass sie in isolierten Kulturschalen am wirksamsten sind, wirkten bei Tieren nicht immer. Darüber hinaus können sich sowohl Phagen als auch Bakterien im Laufe der Zeit weiterentwickeln – in einigen Fällen entwickelten sich Phagen zu einer effizienteren Abtötung von Bakterien, während in anderen Fällen Klebsiella eine Resistenz gegen die Phagen entwickelte.

„Wir glauben immer noch, dass Phagen ein unglaublich vielversprechender Ansatz zur Behandlung arzneimittelresistenter Bakterien wie Klebsiella sind“, sagte Mark Mimee, Assistenzprofessor für Molekulartechnik und leitender Autor der neuen Arbeit. veröffentlicht in Zellwirt und Mikrobe. „Aber Phagen sind wie ein lebendes, sich ständig veränderndes Antibiotikum, was ihnen eine große Komplexität verleiht.“

Klebsiella pneumoniae sind häufige Bakterien, die im menschlichen Darm vorkommen und dort kaum Schaden anrichten. Wenn die Bakterien jedoch an andere Stellen im Körper gelangen, beispielsweise in offene Wunden, in die Lunge, in den Blutkreislauf oder in die Harnwege, können sie schwerwiegendere Infektionen verursachen. K. pneumoniae wird häufig in Krankenhäusern verbreitet, und arzneimittelresistente Stämme sind weit verbreitet.

„In meiner Klinik sehe ich Patienten mit wiederkehrenden Harnwegsinfektionen, die durch Klebsiella verursacht werden“, sagt die Urogynäkologin Sandra Valaitis, MD, von UChicago Medicine, eine Mitautorin der neuen Arbeit. „Oft entwickeln diese Bakterienstämme eine Resistenz gegen orale Antibiotika, sodass Patienten weniger Möglichkeiten haben, die Infektion zu heilen. Wir brauchen dringend neue Wege zur Behandlung dieser Bakterien.“

Phagen gelten seit mehr als einem Jahrhundert als natürliche Feinde von Bakterien und wurden auf ihr Potenzial zur Behandlung von Infektionen untersucht. Allerdings sind Phagen in der Regel sehr spezifisch für eine Bakterienart, und es war schwierig, diese Übereinstimmungen vorherzusagen.

In der neuen Forschung untersuchte Ella Rotman – eine Wissenschaftlerin im Mimee Lab – Abwasser, um Phagen zu isolieren, die 27 verschiedene Klebsiella-Stämme wirksam abtöten konnten, darunter 14, die neu aus Patienten der University of Chicago isoliert wurden. Das Team identifizierte mehrere Dutzend Phagen mit der Fähigkeit, zumindest einige Klebsiella-Stämme abzutöten. Anschließend analysierten die Forscher, welche genetischen Faktoren in den Bakterien sie am anfälligsten für die Abtötung oder Schwächung durch jeden dieser Phagen machten.

Basierend auf dieser Analyse entwickelten Rotman und ihre Kollegen eine Mischung aus fünf Phagen, die jeweils auf unterschiedliche Bestandteile der Bakterien abzielten. Sowohl in Kulturschalen als auch bei Mäusen erhöhte dieser Phagencocktail die Wahrscheinlichkeit, dass antibiotikaresistente Klebsiella-Bakterien vom Immunsystem angegriffen werden, und machte sie in einigen Fällen anfälliger für eine Behandlung mit Antibiotika. In anderen Fällen wurden die Bakterien jedoch nach der Behandlung antibiotikaresistenter.

„Das ist eines dieser Dinge, bei denen die Biologie oft nicht so funktioniert, wie man es sich wünscht“, sagt Mimee. „Aber es gibt uns die Möglichkeit, die detaillierte Dynamik zwischen den Phagen und den Bakterien zu untersuchen.“

Indem die Forscher die Phagenmischung einer Reihe isolierter Klebsiella-Bakterien aussetzten, gaben sie dem Phagen die Möglichkeit, sich weiterzuentwickeln. Dies verbesserte die Fähigkeit des Cocktails, Klebsiella abzutöten. Bei Mäusen tötete oder schwächte die Mischung Klebsiella wirksam. Die Forscher beobachteten eine Koevolution zwischen den Bakterien und den Phagen im Darm der Maus, wo sich die Klebsiella weiterentwickelte, um dem Phagenangriff zu entgehen, und der Phagen konterte, um die veränderten Bakterien besser zu infizieren.

Mimees Laborgruppe setzt die Experimente fort, um besser zu verstehen, wie verschiedene Phagen- und Bakterienpaare miteinander interagieren und wie die Anwesenheit anderer Phagen und Bakterien, die natürlicherweise im menschlichen Körper vorkommen, dies beeinflusst. Gleichzeitig beantragen sie in Zusammenarbeit mit Valaitis die Genehmigung der Food and Drug Administration (FDA) für eine kleine klinische Studie, in der die Phagenmischung bei Patienten mit Harnwegsinfektionen getestet wird.

„Diese Forschung ist ein positiver Schritt vorwärts bei dem Versuch, die Komplexität von Phagen zu klären und sie näher an die Klinik zu bringen“, sagt Mimee.