pH-aktivierte Nanozytokine auf der Basis von IL-12 überwinden sicher die Krebsresistenz gegen eine Immuntherapie

Eine Gruppe unter der Leitung von Prof. Horacio Cabral entdeckte in Zusammenarbeit mit einer Gruppe unter der Leitung von Prof. Kazuhiro Kakimi einen neuen Weg zur Verbesserung der Krebsimmuntherapie. Ihre Ergebnisse werden in einem Artikel mit dem Titel „An IL-12-Based Nanocytokine Safely Potentiates Anticancer Immunity through Spaziotemporal Control of Inflammation to Eradicate Advanced Cold Tumors“ veröffentlicht Fortgeschrittene Wissenschaft.

Viele solide Tumore haben eine immunsuppressive Mikroumgebung, die die Infiltration, Aktivierung und Effektorfunktion von Immunzellen verhindert, was zu einem immunologisch kalten Tumorphänotyp führt, der unempfindlich gegenüber einer Immuntherapie ist, die durch Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs), einschließlich des berühmten Anti-PD-1, durchgeführt wird Anti-CTLA-4-Antikörper.

Interleukin-12 (IL-12) ist eines der stärksten entzündungsfördernden Zytokine. Daher besteht ein großes Interesse daran, es zur Stärkung der Immunität in Tumoren und zur Verbesserung der Ansprechraten von Immuntherapien zu verwenden. IL-12 ist jedoch aufgrund der systemischen Immunaktivierung extrem toxisch und zeigt eine begrenzte klinische Wirksamkeit bei einer sicheren Dosis. Um dieses Problem zu lösen, wurde hier ein IL-12-basiertes Nanozytokin entwickelt, das die Immunaktivierungsfunktion von IL-12 basierend auf dem intratumoralen pH-Wert steuern kann, um eine tumorgerichtete Immunitätsverstärkung zu realisieren.

Basierend auf pH-empfindlichen Polymermaterialien kann das Nanozytokin den pH-Wert in Tumoren erfassen, um das vollständig aktive Zytokin freizusetzen. Als Ergebnis vermeidet das Nanozytokin die durch IL-12 vermittelte systemische Reaktion und verringert die Nebenwirkungen. Im murinen dreifach negativen Brustkrebsmodell (TNBC) verstärkt das Nanozytokin die Immunität und erhöht das Infiltrationsniveau der Immunzellen im Tumor. Das Nanozytokin verleiht auch ICIs Wirksamkeit und beseitigt sowohl primäre als auch metastatische Tumore vollständig.

Was ist das Neue an dieser Studie?

IL-12 wird seit langem als potenzielles Antikrebsmittel untersucht, aber seine starke Toxizität und unzureichende therapeutische Wirksamkeit bei maximal tolerierter Dosis wurden durch klinische Studien im Frühstadium veranschaulicht und erforderten Strategien zur Lösung dieses Problems vor seiner Anwendung. Die Nanozytokin-Formulierung ist das erste Beispiel für ein schaltbares IL-12-Abgabesystem auf Polymerbasis, und in den Ergebnissen dieser Studie wurde festgestellt, dass:

Warum sind diese Ergebnisse wichtig und wie wird die Studie die aktuelle Therapie verbessern?

Interleukin-12 (IL-12) ist eines der stärksten entzündungsfördernden Zytokine. Daher besteht ein großes Interesse daran, es zur Entzündung von Tumoren und zur Erhöhung der Ansprechraten von Immuntherapien einzusetzen. Dennoch ist IL-12 aufgrund der systemischen Immunaktivierung extrem toxisch und zeigt selbst bei seiner maximal tolerierten Dosis (MTD) eine begrenzte klinische Wirksamkeit, da seine raumzeitliche Entzündungsdynamik entgegenwirkende Immunreaktionen auslöst.

Während große Anstrengungen unternommen werden, um das IL-12-Protein zur Erhöhung seiner Sicherheit und Tumorselektivität zu konstruieren, reichen diese Ansätze nicht aus, um die Probleme von IL-12 zu überwinden, da sie immer noch systemische Entzündungen induzieren, störende entzündungshemmende Signale fördern und in vielen Fällen , zeigen eine geringere äquimolare Aktivität als natives IL-12. Leider sind die entzündlichen Dynamiken für solche Protein-Engineering-Systeme immer noch kaum verstanden, und die Förderung von entgegenwirkenden Sekundärreaktionen bleibt unklar.

Das auf IL-12 basierende Nanozytokin löst die genannten Probleme sofort, indem es die raumzeitliche Kontrolle der Entzündung durch eine hohe Tumorakkumulation, eine hohe und selektive intratumorale Immunaktivität und eine regulierte Interaktion mit der systemischen Immunität fördert. Somit kontrolliert Nanocytokin die Entzündung auf räumlich-zeitliche Weise.

Es blockierte die systemische Immunantwort und verhinderte das Einsetzen adaptiver entzündungshemmender Signale nach wiederholter Injektion, z. B. die Expansion von Interleukin-10 (IL-10), die häufig nach der zweiten Injektion von IL-12 oder Standard-IL- 12-basierte Systeme, wie Fusionsproteine ​​und Immunzytokine. Eine solche räumlich-zeitliche Steuerung könnte vorteilhaft sein, um wiederholte Verabreichungspläne zu realisieren, ohne dass die Antitumorwirkungen nachlassen.

Das Nanozytokin erweiterte auch das therapeutische Fenster von IL-12 durch die raumzeitliche Kontrolle von Entzündungen. Somit profitierte das Nanozytokin von der Blockierung entgegenwirkender Immunantworten, um die wirksame Dosis gegen immunsuppressiven dreifach negativen Brustkrebs um das 10-fache zu senken. Darüber hinaus erhöhte das Nanocytokin die Sicherheit und war selbst bei einer Dosis, die 1.000-mal höher ist als die berichtete MTD von nativem IL-12 in Humanstudien, nicht toxisch.

Das Nanozytokin entzündete stark immunsuppressive Tumore und vermied die Stimulation von Immunantworten, die die Wirksamkeit beeinträchtigen. Dies ermöglichte dem Nanozytokin eine starke Synergie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs), indem es die immunsuppressive Mikroumgebung des Tumors umkehrte.

Da das Nanozytokin auf biokompatiblen, von der FDA zugelassenen Materialien basiert, birgt die Strategie insbesondere ein hohes Potenzial für die klinische Umsetzung. Darüber hinaus könnte die Formulierung auf andere therapeutische Proteine ​​ausgeweitet werden, was als praktische Strategie für die tumorgerichtete Abgabe von Biologika dient.