Eine Studie, die von Forschern des Institute for Advanced Chemistry of Catalonia (IQAC-CSIC) des Spanischen Nationalen Forschungsrates (CSIC) durchgeführt wurde, hat mehrere Moleküle entdeckt und synthetisiert, die die Wirkung des gängigsten gerinnungshemmenden Medikaments hemmen. Dieses Medikament ist sehr nützlich für die Behandlung von Patienten mit Thromboserisiko, aber in vielen Fällen ist es wichtig, seine Wirkung zu blockieren, wenn diese Patienten chirurgischen Eingriffen ausgesetzt sind, um unkontrollierte Blutungen zu vermeiden. Zwei dieser Moleküle wurden mit sehr guten Ergebnissen in Assays mit Mäusen getestet, was der erste Schritt zur Entwicklung möglicher Medikamente sein könnte. Diese Ergebnisse wurden patentiert und in veröffentlicht Das Journal of Medicinal Chemistry (ACS).
Der Proof of Concept wurde 2018 als Hot Paper im Journal veröffentlicht Internationale Ausgabe der Angewandten Chemie, in dem die Forscher Systeme der dynamischen kombinatorischen Chemie (DCC) verwendeten und ein einfaches Molekül erzielten, das in vitro die Wirkung von Heparin, dem am häufigsten verwendeten gerinnungshemmenden Medikament, hemmte. In dieser Arbeit hat das Team unter der Leitung von Ignacio Alfonso vom Institute for Advanced Chemistry of Catalonia dieselbe Methodik für ein breiteres Screening verwendet, was dazu geführt hat, dass sie Moleküle mit größerem Potenzial entdeckt haben, die ex vivo und in vivo getestet wurden mit Mäusen. „Gerinnungstests mit Mäusen zeigen, dass die optimierten Moleküle starke Gegenmittel mit potenziellem Einsatz als Heparin-Reversal-Medikamente sind“, erklärt der Forscher.
Heparin wird in der Klinik häufig verwendet, hauptsächlich als Antikoagulans, aber auch als antivirales und Antikrebsmittel. Darüber hinaus wurde seine Verwendung mit der Covid-19-Pandemie noch stärker belebt, da es derzeit zur vorbeugenden Behandlung von Blutgerinnseln bei Coronavirus-Patienten und schwangeren Frauen eingesetzt wird. „Obwohl es eines der am häufigsten verwendeten gerinnungshemmenden Medikamente ist, ist es nicht frei von Gefahren, und es ist unerlässlich, über eine effiziente und vielfältige Batterie von Gegenmitteln zu verfügen“, sagt Alfonso.
„Die Behandlung mit Heparin ist sehr häufig bei Patienten mit einem Risiko für Blutgerinnsel. In einigen Fällen kommt es jedoch zu allergischen Reaktionen oder einer Überdosierung, die zu erheblichen Blutergüssen oder sogar zu unkontrollierten Blutungen führen“, betont der Forscher. „Dies ist besonders kritisch bei Patienten unter Heparinbehandlung, die dringend oder unerwartet operiert werden müssen (z. B. nach einem schweren Trauma oder einem Herz-Kreislauf-Unfall). In diesen Fällen ist die Hemmung des zirkulierenden Heparins im Blutstrom unerlässlich, um Komplikationen aufgrund übermäßiger Blutungen zu vermeiden “, fügt Alfonso hinzu.
Protaminsulfat ist derzeit das Antidot, das existiert, um die Wirkung von Heparin zu neutralisieren, aber es ist ein Medikament mit hohem Molekulargewicht, so dass es Nachteile haben kann. Bis heute gibt es kein kleines Molekül auf dem Markt, das die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin hemmt. „Die Suche nach Heparin-Antidoten auf Basis kleiner Moleküle bleibt aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften dieses anionischen Polysaccharids eine Herausforderung“, sagt Alfonso.
In dieser Arbeit wurde erneut die auf dynamischer kombinatorischer Chemie basierende Methodik verwendet, die die Auswahl, Identifizierung und Herstellung von Molekülen für eine spezifische Anwendung in einem einzigen Prozess kombiniert und so die Entwicklung neuer funktioneller Verbindungen beschleunigt. Die begrenzten Strukturinformationen und die Heterogenität des Heparinmoleküls machen es zu einem guten Kandidaten als Modell in der dynamischen kombinatorischen Chemie, da diese Methode keine detaillierte Kenntnis der Struktur des Zielmoleküls erfordert.
„Die aus dieser Forschung gewonnenen Ergebnisse unterstreichen den Erfolg dieser Methodik. Darüber hinaus wurde eine hervorragende Korrelation zwischen Screening-Ergebnissen und Heparinhemmung mit enzymatischen In-vitro-Assays gefunden, aus denen eine kleine Sammlung von Molekülen mit guter Aktivität gewonnen wurde. Daraus Batterie von Molekülen, zwei von ihnen zeigten deutlich bessere In-vitro-Aktivitäten als die im Jahr 2018 erhaltenen und wurden daher in vivo getestet und erzielten hervorragende Ergebnisse“, erklärt der Forscher. „Diese Studie stellt eine endgültige Bestätigung unseres Ansatzes dar“, schließt Alfonso.
Daher erweist sich die Methodik der dynamischen kombinatorischen Chemie als ein sehr leistungsfähiges Werkzeug, um neue Meilensteine in der zukünftigen Arzneimittelentwicklung zu entdecken, wo herkömmliche Ansätze nur sehr schwer erfolgreich waren.
Daniel Carbajo et al., Dynamische kombinatorische Optimierung von In-vitro- und In-vivo-Heparin-Antidoten, Zeitschrift für Medizinische Chemie (2022). DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c02054
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