Eine Pille nehmen oder eine Spritze bekommen? Hätten sie die Wahl, würden sich die meisten Menschen wahrscheinlich für Ersteres entscheiden.
Ultrakleine fluoreszierende Kern-Schale-Hybrid-Silica-Nanopartikel – bekannt als Cornell Prime Dots oder C’Dots – gehören zu den Nanoträgern für Therapeutika, von denen man annahm, dass sie nur durch Injektion lebensfähig sind, aber neue Forschungsergebnisse von Cornell haben das Potenzial für ihre orale Verabreichung gezeigt.
„Da die Partikel so klein sind, dachten wir immer, es sei möglich, dass sie im Magen-Darm-Trakt aufgenommen werden könnten“, sagte Ulrich Wiesner, Spencer T. Olin-Professor am Department of Materials Science and Engineering der Cornell Engineering. dessen Labor C’Dots vor fast zwei Jahrzehnten entwickelt hat.
„Patienten würden wahrscheinlich lieber Tabletten oral einnehmen, als für eine Spritze ins Krankenhaus gehen zu müssen“, sagte Wiesner. „Die meisten aktuellen Krebstherapien werden durch Injektionen verabreicht. Die Motivation war also eindeutig vorhanden.“
Wiesner ist leitender Autor von „Overcoming Barriers Associated with Oral Delivery of Differently Sized Fluorescent Core-Shell Silica Nanoparticles“. veröffentlicht 23. November in Fortgeschrittene Werkstoffe.
Co-Hauptautoren sind Jacob A. Erstling, Ph.D. ’22, und Thomas C. Gardinier, Ph.D. ’19, die beide in der Wiesner-Gruppe und jetzt bei Elucida Oncology, Inc. arbeiteten, einem von Wiesner mitbegründeten Biotechnologieunternehmen mit Sitz in New Jersey, sowie Nirmalya Bag, eine ehemalige Postdoktorandin in der Abteilung für Chemie und chemische Biologie im College of Arts and Sciences und jetzt an der Fakultät am IIT Kharagpur in Indien.
Neben dem Potenzial für die orale Verabreichung von C’Dots bei Krebs und anderen Therapien hat die Forschung auch neues Interesse an ultrakleiner Kieselsäure selbst als gesundheitlichem Nutzen geweckt. Kieselsäure ist das am häufigsten vorkommende Oxid in der Erdkruste und kommt unter anderem in grünen Bohnen, Bananen und Blattgemüse vor.
„Ultrakleine Kieselsäure könnte tatsächlich ein natürliches Material sein, das über die Darmaufnahme in Tieren über Millionen von Jahren in der Evolution zirkuliert hat“, sagte Wiesner, „und daher möglicherweise Vorteile für den Körper in der gleichen Weise wie kleine Mengen Eisen, Kupfer, Kalzium, Magnesium und andere Mineralien sind bekanntermaßen wichtig für unser Wohlbefinden.“
Das Potenzial von C’Dots in der therapeutischen Medizin hat zu mehreren wichtigen Entdeckungen geführt, darunter ihre Fähigkeit – ohne zytotoxische Wirkstoffe – ein Zelltodprogramm in nährstoffarmen Krebszellen auszulösen, das als Ferroptose bekannt ist. Der jüngste Durchbruch von C’Dot gelang Anfang dieses Jahres, als die Kombination von Antikörperfragmenten und einem Medikament mit den Punkten den Magenkrebs bei behandelten Mäusen dauerhaft ausrottete.
Die orale Verabreichung von C’Dots war aufgrund mehrerer großer Hindernisse eine Herausforderung: Darmschleim; Darmepithel; und Magensäure. Der Schleim schützt den Körper vor Krankheiten, indem er die Diffusion von Fremdkörpern in Richtung Darmepithel verlangsamt – darunter auch Nanopartikel. Die Epithelauskleidung, die hauptsächlich aus Enterozyten besteht, die enge Verbindungen bilden, ist ein großes Hindernis, das größere Objekte nicht durchlässt.
Wiesners Gruppe führte zahlreiche Tests mit einfachen (ohne angehängte Medikamente) Nanopartikeln unterschiedlicher Größe von 5 bis 50 Nanometern Durchmesser durch und stellte fest, dass Partikel unter 20 Nanometern (einschließlich C’Dots) eine ausreichend hohe Durchlässigkeit durch die Schleimhautschicht und das Epithel für die orale Verabreichung aufwiesen Lieferung.
Anschließend führte die Gruppe bei einer kleinen Anzahl von Mäusen orale Verabreichungsexperimente durch und stellte eine Aufnahme in den Blutkreislauf und eine erfolgreiche renale Clearance ohne eine Proteinkorona fest, die typischerweise bei anderen Arzneimittelträgern beobachtet wird. Wiesner betonte, dass der Nachweis einer Aufnahme durch orale Verabreichung bei Tieren keine Garantie für ähnliche Ergebnisse beim Menschen sei, aber „die Tatsache, dass wir bei Tieren sehen, dass die Partikel in den Blutkreislauf aufgenommen werden, ist an sich schon bedeutsam.“
Die Gruppe entwickelte außerdem eine mit Polymer beschichtete Pille, die mit Medikamenten ausgestattete C’Dots vor dem Abbau in der Magensäure schützen sollte.
Die Fähigkeit von C’Dots, Ferroptose auszulösen, brachte Wiesner dazu, über mögliche gesundheitliche Vorteile von Kieselsäure nachzudenken, die in vielen gesunden Lebensmitteln enthalten ist. Wiesner beriet sich mit Saurabh Mehta, dem Janet-und-Gordon-Lankton-Professor in der Abteilung für Ernährungswissenschaften am College of Human Ecology.
„Wir fragten ihn: ‚Was wissen Sie über die antitumorale Wirkung in einer Umgebung, in der die Ernährung reich an biogenen Kieselsäureprodukten ist?‘“, sagte Wiesner. „Und er sagte: ‚Wir wissen es nicht; niemand hat diese Frage jemals gestellt.‘“
Mehta sagte, die Auswirkungen von Kieselsäure auf das Immunsystem und die Darmmikrobiota müssten weiter untersucht werden.
„Siliciumdioxid ist in unserem Lebensmittelsystem allgegenwärtig und wird in verschiedenen Phasen der Lebensmittelproduktion, -verarbeitung und -verpackung verwendet, unter anderem als Lebensmittelzusatzstoff“, sagte Mehta, ein Co-Autor. „Es gilt allgemein als sicher; einige Studien zeigen auch, dass sie möglicherweise biologische Aktivität und gesundheitliche Vorteile haben, die weiter untersucht werden müssen.“
Mehr Informationen:
Jacob A. Erstling et al., Überwindung von Barrieren im Zusammenhang mit der oralen Verabreichung unterschiedlich großer fluoreszierender Kern-Schale-Silica-Nanopartikel, Fortgeschrittene Werkstoffe (2023). DOI: 10.1002/adma.202305937