Nutzung der Nuklearmechanik zum Verständnis von Gesundheit und Krankheit

Die Anwendung mechanischer Kräfte auf den Zellkern beeinflusst den Transport von Proteinen durch die Kernmembran, eine Aktion, die zelluläre Prozesse steuert und bei mehreren Krankheiten wie Krebs eine Schlüsselrolle spielen könnte. Diese Ergebnisse zeichnen ein neues Szenario für das Verständnis, wie die mechanischen Kräfte das Fortschreiten von Krebs antreiben, und öffnen die Türen für die Entwicklung potenzieller innovativer Techniken – sowohl diagnostisch als auch therapeutisch. Zu diesem Ergebnis kommt eine im Fachblatt veröffentlichte Studie Natur Zellbiologie unter der Leitung von Dozent Pere Roca-Cusachs von der Fakultät für Medizin und Gesundheitswissenschaften der Universität Barcelona, ​​dem Institut für Nanowissenschaften und Nanotechnologie der UB (IN2UB) und dem Institut für Bioengineering von Katalonien (IBEC).

Die Zellen im Körper erhalten mechanische Reize aus ihrer Umgebung und reagieren entsprechend auf Entscheidungen darüber, wie und wann sie wachsen, sich bewegen und differenzieren sollen. Der Vorgang wird als Mechanotransduktion bezeichnet und ist von entscheidender Bedeutung für die Zellfunktion und die menschliche Gesundheit.

Die Studie zeigt, dass die direkte Krafteinwirkung auf den Kern unter anderem die räumliche Organisation der DNA und die Aktivität von Kernproteinen beeinflussen kann. Wenn Krebszellen in die Organe eindringen und Metastasen entstehen, erzeugen diese physikalische Kräfte, die auf den Zellkern übertragen werden.

„Die nukleare Mechanotransduktion spielt eine zentrale Rolle bei der Ausbreitung des Krebses, indem sie das Wachstum, die Invasion und die Metastasierung des Tumors reguliert. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind jedoch noch recht unbekannt. Der Hauptgrund ist das Fehlen einer Technologie, mit der wir beobachten können, was im Inneren passiert Zellkern, wenn dieser einer mechanischen Kraft ausgesetzt wird“, sagt Pere Roca-Cusachs, Dozent am Department of Biomedicine der UB und Principal Researcher am IBEC.

Die Studie beschreibt die jüngste Entdeckung eines der nuklearen Mechanosensorik zugrunde liegenden Mechanismus, der aufzeigt, wie sich die Anwendung physikalischer Kräfte auf den Zellkern auf den Transport von Proteinen durch die Kernmembran und auf die daraus resultierende Verteilung zwischen Zytoplasma und Zellkern auswirkt.

„Es ist allgemein bekannt, dass mechanische Kräfte die Genexpression beeinflussen. Unsere Studie enthüllt einen Mechanismus, der aufdeckt, wie dieser Prozess abläuft“, stellen die Hauptkoautoren Ió Andreu (IBEC) und Ignasi Granero (Fakultät für Medizin und Gesundheitswissenschaften und IBEC) fest ).

Proteinbewegung erzwingen

Die Proteine ​​bewegen sich vom Kern zum Zytoplasma und umgekehrt durch spezifische Strukturen, die als Kernporenkomplexe (NPC) bezeichnet werden, auf zwei Hauptwegen: passive und aktive Diffusion. Der passive Transport ist für die kleinen Proteine ​​schnell, verringert sich jedoch zunehmend, wenn das Molekulargewicht des Proteins zunimmt. Der aktive Prozess größerer Moleküle hängt von den nuklearen Transportrezeptoren ab, die mit diesen Faktoren interagieren, indem sie spezifische Sequenzierungen markieren, die als nukleare Lokalisierungssignale (NLS) für Proteine, die in den Zellkern eintreten, oder nukleare Exportsignale (NES) für austretende Proteine ​​bekannt sind.

Die Autoren fanden heraus, dass die Anwendung physikalischer Kräfte auf den Kern die Permeabilität durch den NPC verbessert, was den Transport von Molekülen erhöht. Außerdem fanden sie heraus, dass die aktive Diffusion im Vergleich zur passiven in einem höheren Maßstab zunimmt. Diese unterschiedliche Reaktion führt zu Änderungen im Transport von Molekülen durch NPC entsprechend der ausgeübten Kraft.

Als Teil der Studie entwarf das Team mechanosensitive Moleküle, die die passive Diffusion durch NPC (Änderung ihres Molekulargewichts) und den aktiven Transport (Platzierung spezifischer Sequenzierungen von NLS oder NES) anpassen. Wenn sie einen fluoreszierenden Marker in diese Moleküle einbauten, erzeugten sie fluoreszierende Indikatoren, die als Reaktion auf die Kraft in den Zellkern eintreten oder ihn verlassen.

Diese Studie wurde in Zusammenarbeit mit der Gruppe für theoretische Modellierung unter der Leitung von Barak Raveh (Hebrew University of Jerusalem) und Alberto Elosegui Artola (Francis Crick Institute, Vereinigtes Königreich) durchgeführt.

Durch die richtige Optimierung und Kombination dieser Moleküle wollen die Gruppen um Pere Roca-Cuscahs und Xavier Trepat (Fakultät für Medizin und Geowissenschaften, IBEC und CIBER of Bioengineering, Biomaterials and Nanomedicine – CIBER-BBN) an der Lichtemission arbeiten Sensoren zur Messung der nuklearen Mechanotransduktion durch Überwachung ihrer nuklearen Lokalisierung.