Nobelpreisgekrönte körperliche „Drucksensoren“ zum ersten Mal gefilmt

Imperiale Forscher haben zum ersten Mal die Aktivität körperlicher „Drucksensoren“ gefilmt, deren Entdecker 2021 mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin ausgezeichnet wurden.

Die Sensoren – Ionenkanäle namens Piezo1 und Piezo2 – sind im gesamten Körper zu finden, vom Herzen, der Blase und den Nieren bis hin zum Immun- und Nervensystem. Forscher des Imperial College London haben sie nun erstmals abgebildet und damit möglicherweise den Weg für neue Angriffspunkte für Medikamente bei einer Reihe von Krankheiten geebnet.

Piezokanäle sind für die Erkennung und Reaktion auf Druckänderungen verantwortlich und spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Blutdrucks, der Atmung, der Blasenkontrolle und des Immunsystems. Die Kanäle könnten daher wichtige zukünftige Angriffspunkte für Medikamente gegen Krankheiten wie Krebs sein.

Bisher war die Untersuchung der Piezokanalaktivität nur durch invasive oder indirekte Techniken möglich, beispielsweise durch die Überwachung allgemeiner Kalziumschwankungen in Zellen.

Um die Kanäle abzubilden, haben Imperial-Forscher unter der Leitung von Dr. Periklis Pantazis einen hochspezifischen Biosensor namens GenEPi entwickelt, der unter einem Mikroskop aufleuchtet, wenn Piezo1-Kanäle aktiviert werden. Sie testeten GenEPi sowohl auf zellulärer als auch auf Gesamtorganismusebene und konnten die Piezo1-Aktivität in menschlichen Nieren-, Vorhaut- und Gebärmutterhalskrebszellen sowie schlagenden Mausherzzellen und ganzen Zebrafischembryonen erfolgreich nachweisen.

Dies ist das erste Mal, dass eine nicht-invasive und spezifische visuelle Methode zur Untersuchung der Piezo1-Aktivität entwickelt wurde, die es Forschern ermöglicht, ihr Verhalten im gesunden und kranken Zustand detailliert zu erfassen. Die Arbeit ist veröffentlicht in Naturkommunikation.

Co-Hauptautor Konstantinos Kalyviotis, Ph.D. Forscher am Imperial Department of Bioengineering, der die Arbeit gemeinsam mit Sine Yaganoglu, ehemaligem Ph.D., leitete. Forscher im Pantazis-Labor der ETH Zürich sagten: „Die auf Druck reagierenden Piezokanäle sind äußerst wichtig für die Aufrechterhaltung des reibungslosen Funktionierens unseres Körpers. Sie spielen eine Schlüsselrolle bei der Wahrnehmung von Kräften in uns und der Regulierung von Prozessen wie dem Blutdruck.“ als Anreiz, die Toilette zu benutzen, wenn unsere Blase gestreckt und voll ist.

„Piezo1 ist an vielen lebenswichtigen Systemen beteiligt. Unsere Visualisierungen könnten dazu beitragen, die volle Leistungsfähigkeit der Piezo1-Aktivität in verschiedenen zellulären Kontexten aufzudecken.“

Neue Angriffsziele für Medikamente?

Um die Kanäle zu untersuchen, haben Forscher von Imperial und der ETH Zürich GenEPi entwickelt, einen Calciumionen-Reporter, der sich gezielt an den Piezo1-Kanal bindet, ohne dessen Funktion zu beeinträchtigen. GenEPi leuchtet nur dann hell, wenn sich die Kanäle öffnen und Kalziumionen durchlassen. Damit können Wissenschaftler nun erstmals sehen, wann und wo sie aktiv sind.

Die Fähigkeit, die Kanäle in Aktion zu visualisieren, könnte zu einem besseren Verständnis ihrer Rolle bei grundlegenden physiologischen Prozessen wie der Bildung neuer Blutgefäße, Zellmigration und Zellproliferation führen – Prozesse, die von Krebszellen während des Tumorwachstums und der Metastasierung genutzt werden.

Sobald die Aktivität der Kanäle bei Krankheiten besser verstanden wird, könnten sie Ziele für einen neuen nicht-chemischen Arzneimitteltyp sein, der mechanisch wirkt und weiter verbreitete Arzneimittel ergänzt.

Der leitende Autor Dr. Periklis Pantazis, ebenfalls von der Abteilung für Bioingenieurwesen, sagte: „Die Möglichkeit, die Piezo1-Aktivität zu sehen, wird es Forschern ermöglichen, die Auswirkungen nicht-chemischer Medikamente auf Piezo1-abhängige Krankheiten zu visualisieren. Ich würde gerne Medikamente sehen, die darauf basieren.“ Mechanismus, der in den nächsten zehn Jahren entwickelt wurde.

Leuchtend und spürend

Das Konzept der Piezo-Ionenkanäle wurde erstmals im Jahr 2010 erwähnt, als das Labor von Ardem Patapoutian Zellen identifizierte, die messbare elektrische Signale erzeugen, wenn sie mit einer Mikropipette angestochen werden. Diese erste Beobachtung führte schließlich zur Entdeckung einer neuartigen Klasse druckempfindlicher Kanäle, die treffend Piezo genannt wurden, nach dem griechischen Wort „πίεσις/πιέζω“, was Druck bedeutet. Dieser Durchbruch brachte Patapoutian 2021 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin ein.

Die Imperial-Forscher konzentrierten sich auf Piezo1, das in fast jeder Zelle unseres Körpers vorkommt und dabei hilft, Wachstum, optimale Funktion als Reaktion auf Umwelteinflüsse und Krankheiten zu regulieren.

Durch mechanische Reize, beispielsweise Druckänderungen, öffnen sich Piezokanäle, die vor allem Kalziumionen durchlassen. Dieser Ioneneinstrom löst eine Reaktion aus, die das Gehirn erreicht und ihm ermöglicht, zu reagieren – beispielsweise indem es bewusste Signale sendet, dass die Blase voll ist, oder unbewusste Signale sendet, dass der Blutdruck hoch ist. Diese Botschaften veranlassen den Körper, zu reagieren und die Ordnung wiederherzustellen – ein Prozess, der Homöostase genannt wird.

Die Forscher wenden das Designprinzip von GenEPi nun auf die Entwicklung und Konstruktion optischer Reporter anderer Ionenkanäle an, ohne deren Funktion zu beeinträchtigen. Sie werden auch weiterhin die Rolle von Piezo1 bei einer Reihe von Krankheiten, einschließlich Krebs, untersuchen.

Konstantinos sagte: „Wir stehen am Anfang einer Reise, um die tiefgreifenden Auswirkungen von Piezokanälen auf Gesundheit und Krankheit aufzudecken. Unser innovativer Biosensor ist ein leistungsstarkes Werkzeug, das das Versprechen hat, diesen Entdeckungsweg zu beleuchten und uns auf unserem weiteren Weg voranzutreiben.“ Streben nach Wissen.