Ein Forscherteam hat eine neue Methode entwickelt, um von der FDA zugelassene Medikamente zu screenen, um festzustellen, ob sie umfunktioniert oder verbessert werden könnten, um Patienten mit einer seltenen, schwächenden Erkrankung des Nervensystems zu helfen.
Die spinozerebelläre Ataxie Typ 5 verursacht eine zerebelläre Neurodegeneration. Koordinationsverlust, Gangstörungen und undeutliches Sprechen sind nur einige der schwächenden Symptome, die meist zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr auftreten. Eine Heilung oder gar eine gezielte Therapie gibt es nicht. SCA5 betrifft etwa 1.000 Menschen in den USA, ist aber Teil einer Gruppe von Krankheiten, die Zehntausende mehr plagen.
Trotz der Natur und der großen Reichweite von SCA5 und verwandten Krankheiten versuchen nur wenige Forscher, ein Heilmittel zu finden. Eine auf Ataxie fokussierte Forschungsgruppe veröffentlichte jedoch am 30. Januar eine Studie, in der eine neue Methode zum Screening nach möglicherweise hilfreichen Medikamenten beschrieben wird.
„Es gibt nicht nur kein bekanntes Therapeutikum zur Behandlung dieser Krankheiten, sondern unseres Wissens gibt es auch keine andere Forschungskampagne, um potenzielle Therapien für viele dieser Ataxien zu identifizieren“, sagte Robyn Rebbeck, Postdoktorandin an der University of Minnesota und einer der Hauptautoren der Studie.
SCA5 wird vererbt und manchmal als „Lincoln-Ataxie“ bezeichnet, weil es über 10 Generationen in einer Familie mit Spuren an die Großeltern von Präsident Abraham Lincoln weitergegeben wurde. Es wird durch eine Mutation im β-III-Spektrin-Gen verursacht, das für die Herstellung von Verbindungen zwischen Neuronen im zentralen Nervensystem entscheidend ist.
Adam Avery, Assistenzprofessor an der Oakland University, der die Arbeit beaufsichtigte, sagte: „Unser Ziel ist es, die Bedingungen dieser Patienten innerhalb der nächsten 10 bis 20 Jahre zu verbessern. … (Wir) sind Familienmenschen. Wir möchten SCA5-Patienten versorgen und ihre Familien in der Hoffnung auf eine wirksame Behandlung.“
Die von den Forschern untersuchte Mutation führt dazu, dass β-III-Spektrin und ein Strukturprotein namens Aktin aneinander haften. Diese ungewöhnlich enge Interaktion führt zu einem Stau innerhalb der Neuronen, der sie daran hindert, ihre normalen Funktionen wie die Steuerung von Sprache und Bewegung auszuführen.
Das Forschungsteam erstellte eine Pipeline, um von der FDA zugelassene Medikamente gegen das mutierte β-III-Spektrin-Protein zu screenen, um herauszufinden, ob eines davon seine normale Funktion wiederherstellen kann. Dieser Assay untersucht mittels modernster Spektroskopie, ob und wie Medikamente die Wechselwirkung von mutiertem β-III-Spektrin mit Aktin verändern und ist mindestens fünfmal empfindlicher als bisherige Methoden. Die Medikamente, die die Bindung von β-III-Spektrin an Aktin dämpfen, lösen ein einzigartiges Fluoreszenzsignal aus. Diese Hochdurchsatz-Screening-Methode ermöglicht es dem Team, 1.536 Medikamente in etwa sechs Minuten zu bewerten.
Von den 3.000 analysierten, von der FDA zugelassenen Arzneimitteln fielen den Forschern zwei aufgrund ihrer hohen Wirksamkeit und Wirksamkeit sofort auf: Ginsenosid Rb1 und Micafungin. Dies ist jedoch nur der Anfang. Die Forscher planen, Tausende weitere Verbindungen zu screenen, um das Beste daraus zu machen, ein wirksames Medikament zu finden.
Piyali Guhathakurta, Assistenzprofessor an der University of Minnesota und Hauptautor, sagte, das Team sei nun „vorbereitet, viel größere Bibliotheken nach Verbindungen zu durchsuchen, die uns zu Medikamenten führen können, die das Potenzial zur Behandlung von SCA5 haben die Kampagne zur Entdeckung von Medikamenten, mit Mitarbeitern, die sich darauf vorbereiten, diese Verbindungen in Systemen zu testen, die eher den menschlichen Patienten ähneln, die wir zu behandeln hoffen.“
Die Forscher planen, ein Zellkultur- und Mausmodell zu entwickeln, um ihre Treffer aus dem Arzneimittelscreening genauer zu testen. Wenn die Hits bei der Linderung von Krankheiten in zukünftigen Modellen erfolgreich sind, würden sie einem Medikament, das für SCA5-Patienten spezifisch ist, so viel näher kommen.
„Unsere Studie beweist, dass die Bindung dieses mutierten Spektrins an Aktin ein medikamentöses Ziel ist“, sagte Avery. „Diese Arbeit zeigt, dass wir diese Wechselwirkung mit niedermolekularen Medikamenten modulieren können.“
Obwohl noch viel zu tun bleibt, ist das Team optimistisch in Bezug auf die Aussichten, die diese neue Pipeline für die Untersuchung von Mutationen in β-III-Spektrin-verwandten Proteinen bietet, die andere seltene Krankheiten wie Muskeldystrophie verursachen.
„Unsere Ergebnisse könnten den Weg für die Entwicklung einer neuen Klasse von Medikamenten ebnen, die Patienten, die an SCA5 und anderen Krankheiten leiden, die aufgrund von Mutationen in Spektrin-verwandten Proteinen leiden, Linderung verschaffen werden“, erklärte Avery. „Unsere Technologie eignet sich für die Wirkstoffforschung zur Behandlung anderer Krankheiten, die mit einer gestörten Aktinbindung einhergehen.“
Das Papier erscheint im Zeitschrift für Biologische Chemie.
Mehr Informationen:
Piyali Guhathakurta et al., Frühphasen-Arzneimittelentdeckung von β-III-Spektrin-Aktin-bindenden Modulatoren zur Behandlung von spinozerebellärer Ataxie Typ 5, Zeitschrift für Biologische Chemie (2023). DOI: 10.1016/j.jbc.2023.102956