Neues Verfahren ermöglicht einfache, vielseitige Synthese von Lactonmolekülen

Chemiker von Scripps Research haben eine Methode vorgestellt, um billige und weit verbreitete Chemikalien, die als Dicarbonsäuren bekannt sind, in potenziell sehr wertvolle Moleküle namens Lactone umzuwandeln.

Lactonstrukturen sind in biologisch aktiven natürlichen Molekülen üblich; sie finden sich beispielsweise in Vitamin C und im bakteriell gewonnenen Antibiotikum Erythromycin. Chemiker haben seit langem Techniken zur Synthese von Lactonen, aber diese Techniken sind ziemlich begrenzt in dem, was sie produzieren können. Die Leistung, gemeldet am 26. Mai 2022, in Wissenschaftmacht den Aufbau vielfältiger, komplexer Lactone einfacher denn je.

„Diese Methode sollte für die Entwicklung neuer Pharmazeutika, Polymermaterialien, Parfums und vieler anderer chemischer Produkte sehr nützlich sein – wir erhalten bereits Anfragen von interessierten Herstellern“, sagt Jin-Quan Yu, Ph.D., Frank und Bertha Hupp Professor für Chemie bei Scripps Research.

Yu und sein Labor sind bekannt für ihre Innovationen im Molekülbau, insbesondere im Hinblick auf die „CH-Aktivierung“. Dabei werden speziell entworfene Katalysatormoleküle verwendet, um ein Wasserstoffatom (H) von einem Kohlenstoffatom (C) eines organischen Moleküls zu entfernen und das Wasserstoffatom durch einen komplexeren Atomcluster zu ersetzen.

Das allgemeine Ziel ist die Entwicklung einer Reihe von Methoden zur selektiven CH-Aktivierung an jedem beliebigen Kohlenstoffatom eines Ausgangsmoleküls – und der Traum ist es, diese Methoden zu verwenden, um billige und relativ einfache Moleküle in komplexe und wertvolle Medikamente, Kunststoffe und andere Moleküle umzuwandeln .

In diesem Fall wollten Yu und sein Team besonders schwierige, ortsselektive CH-Aktivierungen durchführen, um billige und leicht verfügbare Dicarbonsäuren in sehr wertvolle Lactone umzuwandeln. Dicarbonsäuren sind trotz ihres kompliziert erscheinenden Namens relativ einfache Moleküle und ideale Ausgangsmaterialien für viele Arten chemischer Synthesen. Chemiker, die versuchten, Dicarbonsäuren mit CH zu aktivieren, standen jedoch traditionell vor großen Hürden.

„CH-Aktivierungen an Stellen einer Dicarbonsäure, die weit von einer ihrer Carboxylgruppen entfernt sind, waren bisher sehr schwierig“, sagt Yu. „Die Fähigkeit, entfernte Kohlenstoffe und/oder nähere Kohlenstoffe selektiv durch Katalysatorsteuerung anzuvisieren, schien ein unmöglicher Traum zu sein.“

Das Kunststück, das Yu und seinem Team, darunter der Erstautor Sam Chan, Ph.D., ein Croucher Foundation Postdoctoral Fellow im Yu-Labor, vollbracht hat, war eine Reihe von Methoden, die Palladium-basierte Katalysatoren verwenden, um CH-Aktivierungen auf leicht und schwer zu erreichen -Kohlenstoffe an einer Dicarbonsäure zu erreichen.

„In den letzten zwei Jahrzehnten ist es uns gelungen, gute Methoden zur CH-Aktivierung zwei Kohlenstoffatome von einem Carboxyl entfernt zu entwickeln, aber jetzt können wir mit unseren neuen Methoden auch ein weiteres Kohlenstoffatom entfernt erreichen, und mit der Freiheit, zwischen den beiden Stellen zu wählen, können wir Zugang zu neuen chemischen Bereichen in der Wirkstoffforschung haben“, sagt Yu. „Außerdem kann die verbleibende Carboxylgruppe an der Dicarbonsäure verwendet werden, um weitere Modifikationen vorzunehmen, sodass man mit diesem Ansatz im Wesentlichen eine sehr breite Palette komplexer Lactonverbindungen aufbauen kann.“

Yu und sein Team demonstrierten die Einfachheit und Nützlichkeit ihrer neuen Methoden, indem sie – aus billigen Dicarbonsäuren – zwei komplexe natürliche Lactone synthetisierten, ein Pilzmolekül namens Myrotheciumon A, dessen Antikrebseigenschaften untersucht wurden, und das Pflanzenlacton Pedicellosin.

Die Chemiker verwenden nun die neuen Methoden, um Hunderte verschiedener Lactonstrukturen zu erzeugen, deren Eigenschaften – und Potenzial für die Entwicklung zukünftiger Pharmazeutika – sie in Zusammenarbeit mit dem Labor von Ben Cravatt, Ph.D., dem Gilula-Lehrstuhl für Chemie, erforschen Biologie bei Scripps Research.

„Wir verwenden unsere Methoden auch, um verbesserte Prozesse für die Produktion von Lactonen im Tonnenmaßstab zu entwickeln, die von Herstellern chemischer Produkte verwendet werden“, sagt Yu.