Proteinabbauer, ein neuartiger Ansatz in der Arzneimittelentwicklung, erweisen sich als vielversprechend bei der Bekämpfung von Krankheiten, die bisher als unbehandelbar galten. Im Gegensatz zu herkömmlichen Medikamenten, die bestimmte Proteinfunktionen blockieren, verändern Degrader den natürlichen Abbauprozess der Zelle, sodass krankheitsrelevante Proteine entfernt werden können. Allerdings ist die Resistenz gegen diese Degrader noch immer ein ungelöstes Problem.
A Kürzlich durchgeführte Studie unter der Leitung von Dr. Cristina Mayor-Ruiz und Dr. Antoni Riera am IRB Barcelona und veröffentlicht in Angewandte Chemie Internationale Ausgabe hat erhebliche Fortschritte beim Verständnis und der Bekämpfung von Resistenzen gegen diese innovativen Medikamente erzielt.
Resistenzen überwinden: Eine anhaltende Herausforderung in der Krebsbehandlung
Die Entwicklung von Resistenzen gegen Krebsbehandlungen stellt ein erhebliches Hindernis für die wirksame Behandlung der Krankheit dar. Da sich Krebszellen schnell vermehren, können sie sich mit der Zeit anpassen und gegen Medikamente resistent werden, wodurch Behandlungen unwirksam werden. Besonders problematisch ist dieses Problem bei Proteinabbauern, die vielversprechend sind, aber auch anfällig für Resistenzen sind.
In ihrer Studie gingen die Forscher diese Herausforderung mit dem bisher bekannten Zellmodell an, das am resistentesten gegen Proteinabbauer ist. Ihr primäres Ziel war es, ein Medikament zu finden, das diese resistenten Zellen gezielt angreifen und eliminieren kann.
Nach einem umfassenden chemischen Screening- und Optimierungsprozess identifizierte das Team ein Medikament namens RBS-10, das resistente Zellen selektiv entfernen kann und sich somit als vielversprechende Lösung für dieses dringende Problem erweist.
NQO1: Eine umsetzbare Schwachstelle in resistenten Zellen
Um besser zu verstehen, wie RBS-10 seine Wirkung entfaltet, untersuchten die Forscher seinen Wirkmechanismus. Mithilfe der Chemoproteomik identifizierten sie das Enzym NQO1 als primäres Ziel von RBS-10. Interessanterweise zeigte das resistente Zellmodell einen signifikanten Anstieg der NQO1-Expression. Weitere Analysen mittels Proteomik, Metabolomik und genetischen Ansätzen brachten interessante Informationen zutage: RBS-10 fungiert als Prodrug. Dies bedeutet, dass es erst nach seiner Metabolisierung durch NQO1 in resistenten Zellen aktiviert wird.
„Wir haben uns in diesem Projekt wie ‚molekulare Detektive‘ gefühlt, die ein Repertoire chemisch-biologischer Ansätze genutzt haben, um herauszufinden, dass RBS-10 als Prodrug wirkt. Unsere Entdeckungen liefern nicht nur wertvolle molekulare Einblicke in den Wirkmechanismus von RBS-10, sondern haben es auch getan.“ mögliche Auswirkungen auf die Entwicklung zukünftiger Therapien“, kommentierte Dr. Mayor-Ruiz.
Während sich Proteinabbauer immer weiter in Richtung klinischer Anwendungen weiterentwickeln, ist das Verständnis der Resistenzmechanismen von entscheidender Bedeutung. „Wichtig ist, dass Medikamente in präklinischen und klinischen Stadien, die wie RBS-10 wirken, der Schlüssel zur Bekämpfung der Resistenz gegen Proteinabbauer im klinischen Umfeld sein könnten“, schließt Dr. Riera.
Mehr Informationen:
Bárbara MG Barbosa et al., Entdeckung und mechanistische Aufklärung von NQO1-bioaktivierbaren kleinen Molekülen, die die Resistenz gegen Degrader überwinden, Angewandte Chemie Internationale Ausgabe (2023). DOI: 10.1002/ange.202316730
Bereitgestellt von der Fundació Institut de Recerca Biomèdica (IRB BARCELONA)