Neuer Therapiedurchbruch verändert die Form der Behandlung nicht medikamentöser Krankheiten

Seit einiger Zeit arbeiten Wissenschaftler an der großen Herausforderung, neue Therapien gegen viele Krankheiten des Menschen zu entwickeln. Viele dieser Krankheiten werden durch die anormale Wirkung bestimmter Proteine ​​in unseren Zellen verursacht, die als „nicht behandelbar“ gelten oder mit klassischen Methoden der Wirkstoffforschung schwer therapeutisch angegriffen werden können. Eine Hauptklasse von „nicht medikamentösen“ Proteinen sind solche, die in der Zelle fehlerhaft abgebaut und zerstört werden, was zu vielen menschlichen Krankheiten führt, einschließlich Krebs, neurodegenerativen Krankheiten, Stoffwechselkrankheiten und Hunderten von genetischen Störungen.

Diese Proteine ​​werden häufig zerstört, indem sie mit Ketten eines als Ubiquitin bekannten Proteins markiert werden, das der Zelle signalisiert, die Proteine ​​durch den „zellulären Mülleimer“, das Proteasom, zu zerstören.

Während diese Proteine ​​therapeutisch davon profitieren würden, indem sie ihre Zerstörung stoppen und die Konzentrationen der aktiv zerstörten Proteine ​​stabilisieren und erhöhen würden, ist die gezielte Proteinstabilisierung eines aktiv abgebauten Proteins mit einem niedermolekularen Medikament bisher unmöglich oder „nicht medikamentös“ geblieben.

Jetzt hat ein Forscherteam aus dem Labor von Daniel Nomura, Professor für chemische Biologie und Direktor des Novartis-Berkeley Center for Proteomics and Chemistry Technologies an der UC Berkeley, in Zusammenarbeit mit Forschern der Novartis Institutes for BioMedical Research die Entdeckung von berichtet ein neues therapeutisches Paradigma namens Deubiquitinase Targeting Chimeras (DUBTACs), um die Herausforderung der gezielten Proteinstabilisierung anzugehen.

DUBTACs sind hantelförmige Moleküle, die aus einer chemischen Verbindung bestehen, die an das krankheitsverursachende Protein bindet, das über einen Linker mit einem anderen chemischen Rekrutierer eines Enzyms namens Deubiquitinase oder DUB verbunden ist. Das DUB entfernt die Ubiquitinketten von aktiv abgebauten Proteinen, verhindert so deren Zerstörung und stabilisiert deren Proteinspiegel.

In neuen Forschungsergebnissen, veröffentlicht in Naturchemische Biologieberichten die Forscher darüber, wie DUBTACs die mutierte Form des CFTR-Chloridkanalproteins stabilisieren, das ansonsten abgebaut wird und die schwächende Krankheit Mukoviszidose verursacht. Mukoviszidose wurde als anfänglicher Testfall für DUBTACs ausgewählt, da diese Krankheit durch Mutationen im CFTR-Kanal verursacht wird, die dazu führen, dass dieses Protein instabil wird und aktiv abgebaut wird, was zu der Pathologie der zystischen Fibrose führt. Die Forscher postulierten, dass ein DUBTAC gegen mutiertes CFTR die Spiegel dieses mutierten Proteins stabilisieren und erhöhen könnte, um die CFTR-Funktion bei Mukoviszidose-Patienten wiederherzustellen.

Die Forschung hat gezeigt, dass CFTR DUBTAC die Chloridkanalfunktion in primären menschlichen Bronchialepithelzellen von Patienten mit zystischer Fibrose im Vergleich zu derzeit zugelassenen Therapien wiederherstellt. Die Forscher zeigten auch, dass ein DUBTAC auch bei Krebs angewendet werden kann. Sie entwickelten ein DUBTAC zur Stabilisierung einer Tumorsuppressorprotein-WEE1-Kinase. Die WEE1-Kinase wird in vielen Tumoren aktiv abgebaut, um die Proliferation von Krebszellen zu fördern. Die Stabilisierung der WEE1-Kinase in Krebszellen könnte das Tumorwachstum stoppen.

Prof. Nomura erklärt: „Wir glauben, dass diese neue therapeutische Plattform von DUBTAC zur Entwicklung einer neuen Klasse von Arzneimitteln gegen viele menschliche Krankheiten, einschließlich Krebs, neurodegenerative Erkrankungen und viele genetische Störungen, verwendet werden kann, indem sie den Zugang zu diesen zuvor „nicht medikamentösen“ Proteinen ermöglicht aktiv abgebaut wurden, um diese Krankheiten anzutreiben.“