Das SMNDC1-Gen steuert Schlüsselfunktionen im menschlichen Körper und wird mit Krankheiten wie Diabetes und Krebs in Verbindung gebracht. Wissenschaftlern der Forschungsgruppe von Stefan Kubicek am CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften ist es gelungen, den genauen Standort des SMNDC1-Proteins im Zellkern zu lokalisieren und einen Inhibitor zu identifizieren, der das Potenzial für therapeutische Anwendungen von SMNDC1 eröffnet. Die Studie wurde veröffentlicht in Naturkommunikation.
Das Protein SMNDC1 gilt als essentielles Gen im menschlichen Körper und ist in nahezu jeder Zelle vorhanden. Frühere Studien der Forschungsgruppe von Studienleiter Stefan Kubicek am CeMM hatten gezeigt, dass der Abbau von SMNDC1 Alphazellen in den Langerhans-Inseln zur Produktion von Insulin anregen kann, was möglicherweise ein neues therapeutisches Ziel für die Behandlung von Diabetes darstellt.
Um die Funktion von SMNDC1 besser zu verstehen, untersuchten die Wissenschaftler der Kubicek-Gruppe seinen genauen zellulären Standort und seine Wechselwirkungen mit Molekülen.
SMNDC1 wird als Spleißfaktor klassifiziert, was bedeutet, dass es an dem Prozess beteiligt ist, bei dem RNA in die endgültige Boten-RNA umgewandelt wird, die die genetische Information trägt. Diese Boten-RNA ist im Wesentlichen der Bauplan für den Aufbau eines bestimmten Proteins in einer Zelle. Folglich beeinflusst SMNDC1 die Expression vieler anderer Proteine.
Der Erstautor der Studie, Lennart Enders, ein Ph.D. Ein Student in Kubiceks Labor lokalisierte SMNDC1 zum ersten Mal erfolgreich und präzise im Zellkern und erklärte: „Unsere Studie hat gezeigt, dass sich SMNDC1 aufgrund ihres gesprenkelten Aussehens speziell in kleinen Kompartimenten im Zellkern befindet, die als „Kernflecken“ bekannt sind. Diese kleinen Tröpfchen, die durch Phasentrennung ohne Membran entstehen, sammeln Proteine mit ähnlichen Funktionen. SMNDC1 sammelt sich mit anderen Proteinen, von denen man annimmt, dass sie ebenfalls eine zentrale Rolle im Spleißprozess spielen.“
Neuer Inhibitor bindet spezifisch an SMNDC1
Studien haben SMNDC1 bereits mit einer Vielzahl von Krankheiten wie Leberkrebs und Diabetes in Verbindung gebracht. Vor diesem Hintergrund suchten Enders und seine Kollegen nach einem Inhibitor, der spezifisch an SMNDC1 bindet und dieses beeinflusst, und identifizierten so ein neues potenzielles Wirkstoffziel.
Durch ein umfassendes Screening von etwa 90.000 chemischen Verbindungen in Zusammenarbeit mit Marton Siklos, einem Chemiker in Kubiceks Labor, wurden Schlüsselmoleküle als Inhibitoren identifiziert und anschließend in ihrer molekularen Struktur verbessert, um eine bessere und spezifischere Bindung an SMNDC1 sicherzustellen. Gemeinsam mit dem Sattler-Labor (TU München) konnten die Wissenschaftler mithilfe der Kernspinresonanz zeigen, wie genau der entwickelte Inhibitor an die SMNDC1-Proteindomäne bindet.
Forschungsgruppenleiter Stefan Kubicek fügte hinzu: „SMNDC1 ist ein essentielles Gen, und sein vollständiger Verlust beeinträchtigt die Lebensfähigkeit der meisten Zelltypen. Im Zusammenhang mit Diabetes und Krebs sehen wir therapeutisches Potenzial in der Erforschung neuer Behandlungsmöglichkeiten. Unsere frühere Studie ergab, dass SMNDC1 unterdrückt.“ Insulintranskription und PDX1-mRNA-Stabilität in Alphazellen. Darüber hinaus verbessert der Verlust von SMNDC1 in menschlichen Pankreasinseln die Glukosesensitivität.“
In der nächsten Phase wollen die Wissenschaftler gemeinsam mit Partnern das therapeutische Potenzial von SMNDC1 weiter untersuchen.
Mehr Informationen:
Lennart Enders et al, Pharmakologische Störung des Phasentrennproteins SMNDC1, Naturkommunikation (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-40124-0