Neuer Enzymhemmer ist vielversprechend für die Behandlung von Krebs und Autoimmunerkrankungen

Forscher der University of Illinois Chicago haben ein kleines Molekül gefunden, das in der Lage ist, einen Immunprozess zu manipulieren, der eine wichtige Rolle bei Krebs und Autoimmunerkrankungen spielt.

Ihre Entdeckung wird in einem berichtet Angewandte Chemie Artikel mit dem Titel „Discovery of the First Selective Nanomolar Inhibitors of ERAP2 by Kinetic Target-Guided Synthesis“.

Sie entdeckten das Molekül – und den Enzyminhibitor – nachdem sie zunächst untersucht hatten, wie das Immunsystem funktioniert und warum manche Krankheiten gegen Behandlungen resistent sein können.

„Tumoren haben die Fähigkeit, Zelloberflächenmarker in Form von nicht-eigenen Peptidantigenen oder Neoantigenen zu präsentieren, was sie außerordentlich empfindlich für die Erkennung und Eliminierung durch T-Zellen macht, eine Form von Immunzellen, die Tumorzellen bei Erkennung töten Neoantigene“, sagte Marlene Bouvier, korrespondierende Autorin der Studie, UIC-Professorin für Mikrobiologie und Immunologie am College of Medicine.

„Die Sichtbarkeit eines Tumors für T-Zellen ist daher ein kritischer Aspekt dafür, ob eine auf T-Zellen basierende Immuntherapie erfolgreich sein wird. Leider haben die meisten Tumoren geringe Expressionsniveaus von Neoantigenen auf ihren Oberflächen und sind daher resistent gegen Immuntherapien. “

Für die Studie untersuchte das Team die Aminopeptidasen 1 und 2 des endoplasmatischen Retikulums oder ERAP1 und ERAP2, die Proteine ​​sind, die für das Trimmen und Übertrimmen von Peptidantigenen und Neoantigenen in Zellen verantwortlich sind.

„Das übermäßige Trimmen von Neoantigenen in Tumoren durch ERAPs stellt verpasste Gelegenheiten dar, Tumore für die Erkennung und Zerstörung durch T-Zellen zu ‚beleuchten'“, sagte Bouvier. „Daher bietet die Modulation der ERAP1- und ERAP2-Funktion mit niedermolekularen Inhibitoren einen spannenden Ansatz, um ihre übermäßige Trimmfunktion abzuschwächen, die Tumorsichtbarkeit zu erhöhen und die Immunantwort gegen Tumore zu verstärken.“

In ihrer Studie beschreibt das UIC-Team die Entdeckung der ersten hochpotenten und selektiven niedermolekularen Inhibitoren von ERAP2.

„Wir haben kinetische zielgesteuerte Synthesen verwendet, um solche Inhibitoren zu entdecken“, sagte Bouvier. „Dann verwendeten wir Röntgenkristallographie, um den Bindungsmodus der kleinen Moleküle auf atomarer Ebene aufzudecken, was es uns ermöglichte, ihr Design für eine größere Wirksamkeit und Selektivität zu verbessern. Wir zeigten auch, dass einige optimierte Analoga Leitverbindungen für die Arzneimittelforschung darstellen. „

Die Forscher sagen, dass solche kleinen Moleküle von ERAP2 in Verbindung mit anderen Formen der Krebsbehandlung sowie zur Behandlung anderer Krankheiten, die von der Zelloberflächenpräsentation von Antigenen abhängig sind, wie Autoimmun- und Infektionskrankheiten, verwendet werden könnten.