Neue Verbindung wirkt gegen fleischfressende Bakterien

Forscher der Washington University School of Medicine in St. Louis haben eine neuartige Verbindung entwickelt, die bakterielle Infektionen bei Mäusen wirksam bekämpft, darunter auch solche, die zu seltenen, aber potenziell tödlichen „fleischfressenden“ Krankheiten führen können. Die Verbindung könnte die erste einer völlig neuen Klasse von Antibiotika sein und ein Geschenk für Kliniker, die nach wirksameren Behandlungsmöglichkeiten für Bakterien suchen, die sich mit den derzeit verfügbaren Antibiotika nicht so leicht bekämpfen lassen.

Die Forschung ist veröffentlicht 2. August in Wissenschaftliche Fortschritte.

Die Verbindung zielt auf grampositive Bakterien ab, die medikamentenresistente Staphylokokkeninfektionen, das toxische Schocksyndrom und andere Krankheiten verursachen können, die tödlich enden können. Sie wurde in Zusammenarbeit zwischen den Laboren von Scott Hultgren, Ph.D., dem Helen L. Stoever-Professor für Molekulare Mikrobiologie, und Michael Caparon, Ph.D., einem Professor für Molekulare Mikrobiologie, und Fredrik Almqvist, einem Professor für Chemie an der Universität Umeå in Schweden, entwickelt.

Ein neuer Typ antimikrobieller Wirkstoffe wäre eine gute Nachricht für Kliniker, die nach wirksamen Behandlungsmöglichkeiten gegen Krankheitserreger suchen, die immer resistenter gegen die derzeit verfügbaren Medikamente und damit viel gefährlicher werden.

„Alle von uns getesteten grampositiven Bakterien waren empfindlich gegenüber dieser Verbindung. Dazu gehören Enterokokken, Staphylokokken, Streptokokken und C. difficile, die wichtigsten pathogenen Bakterienarten“, sagte Caparon, der Co-Seniorautor. „Die Verbindungen haben eine Breitbandwirkung gegen zahlreiche Bakterien.“

Es basiert auf einem Molekültyp namens ringfusioniertes 2-Pyridon. Ursprünglich hatten Caparon und Hultgren Almqvist gebeten, eine Verbindung zu entwickeln, die verhindern könnte, dass sich Bakterienfilme an der Oberfläche von Harnröhrenkathetern festsetzen, eine häufige Ursache für im Krankenhaus auftretende Harnwegsinfektionen. Die Entdeckung, dass die resultierende Verbindung infektionsbekämpfende Eigenschaften gegen mehrere Bakterienarten hatte, war ein glücklicher Zufall.

Das Team nannte seine neue Familie von Verbindungen GmPcides (für Gram-positive-icide). In früheren Arbeiten zeigten die Autoren, dass GmPcides Bakterienstämme in Petrischalenexperimenten auslöschen können. In dieser jüngsten Studie beschlossen sie, es an nekrotisierenden Weichteilinfektionen zu testen, die sich schnell ausbreiten und an denen normalerweise mehrere Arten grampositiver Bakterien beteiligt sind, für die Caparon bereits ein funktionierendes Mausmodell hatte.

Die bekannteste dieser Krankheiten, die nekrotisierende Fasziitis oder „fleischfressende Krankheit“, kann das Gewebe schnell so stark schädigen, dass zur Eindämmung der Ausbreitung eine Amputation von Gliedmaßen erforderlich ist. Etwa 20 % der Patienten mit fleischfressender Krankheit sterben.

Diese Studie konzentrierte sich auf einen Erreger, Streptococcus pyogenes, der weltweit jedes Jahr für 500.000 Todesfälle verantwortlich ist, darunter auch fleischfressende Krankheiten. Mäuse, die mit S. pyogenes infiziert und mit einem GmPcide behandelt wurden, schnitten in fast jeder Hinsicht besser ab als unbehandelte Tiere. Sie verloren weniger Gewicht, die für die Infektion charakteristischen Geschwüre waren kleiner und sie kämpften schneller gegen die Infektion an.

Die Verbindung schien die Virulenz der Bakterien zu verringern und – bemerkenswerterweise – die Heilung der geschädigten Hautpartien nach der Infektion zu beschleunigen.

Es ist nicht klar, wie GmPcides dies alles erreichen, aber eine mikroskopische Untersuchung ergab, dass die Behandlung offenbar einen erheblichen Effekt auf die bakteriellen Zellmembranen hat, die die äußere Hülle der Mikroben bilden.

„Eine der Aufgaben einer Membran besteht darin, Material von außen fernzuhalten“, sagte Caparon. „Wir wissen, dass die Membranen innerhalb von fünf bis zehn Minuten nach der Behandlung mit GmPcide durchlässig werden und Dinge in die Bakterien eindringen lassen, die normalerweise nicht eindringen sollten. Das deutet darauf hin, dass diese Membranen beschädigt wurden.“

Dadurch können die bakteriellen Eigenfunktionen gestört werden, auch solche, die ihrem Wirt Schaden zufügen. Zudem können die Bakterien die Immunreaktion ihres Wirts auf Infektionen weniger wirksam bekämpfen.

Neben ihrer antibakteriellen Wirksamkeit scheinen GmPcides auch weniger wahrscheinlich zu medikamentenresistenten Stämmen zu führen. Bei Experimenten zur Schaffung resistenter Bakterien stellte sich heraus, dass nur sehr wenige Zellen der Behandlung standhalten und so ihre Vorteile an die nächste Bakteriengeneration weitergeben können.

Caparon erklärte, dass es noch ein langer Weg sei, bis GmPcides voraussichtlich ihren Weg in die örtlichen Apotheken finden würden.

Caparon, Hultgren und Almqvist haben die in der Studie verwendete Verbindung patentiert und an ein Unternehmen, QureTech Bio, lizenziert, an dem sie beteiligt sind. Sie gehen davon aus, dass sie mit einem Unternehmen zusammenarbeiten können, das in der Lage ist, die Arzneimittelentwicklung und die klinischen Tests durchzuführen, um GmPcides möglicherweise auf den Markt zu bringen.

Hultgren sagte, dass die Art der kollaborativen Wissenschaft, die GmPcides hervorgebracht hat, genau das ist, was zur Behandlung hartnäckiger Probleme wie der antimikrobiellen Resistenz erforderlich ist.

„Bakterielle Infektionen aller Art stellen ein erhebliches Gesundheitsproblem dar. Sie werden zunehmend multiresistent und sind daher immer schwerer zu behandeln“, sagte er.

„Die interdisziplinäre Wissenschaft erleichtert die Integration verschiedener Forschungsbereiche, was zu synergetischen neuen Ideen führen kann, die das Potenzial haben, Patienten zu helfen.“