Neue Studie zeigt, wie Deep Learning Gentherapien und antivirale Medikamente verbessern kann

Die mit CRISPR-Abwehrsystemen assoziierte Nuklease Cas13b – auch bekannt als genetische Schere – hat das Potenzial, in Zukunft bei Erbkrankheiten eingesetzt zu werden, um schädliche Gene zum Schweigen zu bringen. Im Kampf gegen Infektionen wird auch als antiviraler Wirkstoff geforscht, da Cas13b das Erbgut von Viren angreifen und diese unschädlich machen kann. Trotz dieser vielversprechenden Eigenschaften suchen Forscher nach Nuklease-Inhibitoren, die solche Aktivitäten kontrollieren oder stoppen können. Ziel ist es, die Sicherheit und Wirksamkeit zukünftiger Therapien zu erhöhen und dabei zu helfen, Off-Target-Effekte zu verhindern.

Ein internationales Team unter Leitung des Helmholtz-Instituts in Würzburg hat in Kooperation mit der Universität Freiburg nun erstmals Deep Learning angewendet, um natürliche Nuklease-Inhibitoren zu finden. Die Studie, veröffentlicht heute in der Fachzeitschrift Molekulare Zelleidentifizierten den ersten solchen Inhibitor, der die Aktivität von Cas13b blockiert.

Bakterien enthalten oft CRISPR-Cas-Abwehrsysteme, die vor viralen Eindringlingen, sogenannten Phagen, schützen. Als Reaktion darauf haben Phagen Proteine ​​entwickelt, die CRISPR abschalten können. Diese werden als Anti-CRISPR-Proteine ​​oder Acrs bezeichnet. Forscher glauben, dass es zahlreiche Acrs gibt, die noch nicht entdeckt wurden. Einer dieser Forscher ist Chase Beisel, Leiter der Abteilung RNA-Synthetische Biologie am Helmholtz-Institut für RNA-basierte Infektionsforschung (HIRI) in Würzburg, einem Standort des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) in Braunschweig in Kooperation mit dem Julius -Maximilians-Universität (JMU) Würzburg. „Acrs kann verwendet werden, um CRISPR-Technologien besser zu kontrollieren“, sagt Beisel, während er anerkennt, „sie zu identifizieren bedeutet, eine Nadel im Heuhaufen zu finden, da sie sich nicht ähneln.“ Dies habe in der Vergangenheit dazu geführt, dass wissenschaftliche Studien neue Vorhersagewerkzeuge entwickelt hätten. Der Erfolg dieser Methoden war jedoch begrenzt, sagt Beisel. Er initiierte die heute veröffentlichte Studie in Molekulare Zelle.

Erstes Beispiel für die Verwendung von Deep Learning für die Acr-Erkennung

Folglich hat ein Team von Forschern des HIRI in Würzburg zusammen mit Wissenschaftlern der Signaling Research Centers der Universität Freiburg und des Information and Computer Science Department der King Fahd University in Saudi-Arabien Pionierarbeit bei der Nutzung künstlicher Intelligenz zur Identifizierung von neuen geleistet Acrs.

„Durch komplexes computergestütztes Lernen in Kombination mit einem Hochdurchsatz-Screen ist es uns gelungen, ein neues Anti-CRISPR-Protein zu entdecken, das die klinisch interessante Nuklease Cas13b hemmt“, sagt Katharina Wandera. Der Ph.D. Student im Labor von Chase Beisel arbeitet an der Charakterisierung von Acrs und ist Erstautor der aktuellen Arbeit.

„Die millionenfachen Vorhersagen unseres Algorithmus eröffnen ganz neue Wege für die Forschung“, sagt Rolf Backofen von der Universität Freiburg. Seine Gruppe entwickelte die Methode namens DeepAcr für die Studie.

Die Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass DeepAcr nicht nur zur Entdeckung neuer Proteine ​​verwendet werden kann, die CRISPR-Cas-Systeme hemmen, denen bekanntes Acrs fehlt. „Das identifizierte Anti-CRISPR-Protein AcrVIB1 war bisher nicht nur unbekannt, es scheint auch einen völlig neuen Wirkmechanismus zu nutzen“, fasst Omer Alkhnbashi zusammen, Assistenzprofessor an der King Fahd University, der sich mit Wandera die Erstautorenschaft teilt.

Die Charakterisierung dieses Wirkmechanismus ist einer der nächsten Schritte, die nun der wissenschaftlichen Arbeit folgen werden.