Neue Studie zeigt, dass der Malariaparasit mithilfe einer evolutionären „Kopieren-Einfügen“-Taktik genetische Vielfalt erzeugt

Durch die Analyse der genetischen Vielfalt des tödlichsten menschlichen Malariaparasiten – Plasmodium falciparum – haben Forscher am Europäischen Bioinformatik-Institut des EMBL (EMBL-EBI) einen Mechanismus der „Copy-Paste“-Genetik identifiziert, der die genetische Vielfalt des Parasiten in beschleunigter Zeitskala erhöht . Dies hilft, ein seit langem bestehendes Rätsel zu lösen, warum der Parasit Hotspots genetischer Vielfalt in einer ansonsten unauffälligen genetischen Landschaft aufweist.

Malaria wird am häufigsten durch die Stiche weiblicher Anopheles-Mücken übertragen, die mit P. falciparum infiziert sind. Das Neueste Welt-Malaria-Bericht gibt an, dass es im Jahr 2022 weltweit schätzungsweise 249 Millionen Malariafälle und über 600.000 Malariatote gab. 94 % der Malariafälle und 95 % der Malariatodesfälle treten in Afrika auf, wobei Säuglinge, schwangere Frauen, Reisende und Menschen mit HIV/AIDS einem höheren Risiko ausgesetzt sind.

Die neue Studie, veröffentlicht im Tagebuch PLOS-Biologieliefert wichtige Einblicke in die Evolutionsgeschichte von P. falciparum durch die Analyse zweier Gene, die Oberflächenproteine ​​kodieren, die für die Immunumgehung von entscheidender Bedeutung sind. Bei den fraglichen Genen handelt es sich um DBLMSP und DBLMSP2.

Diese Ergebnisse vertiefen unser Verständnis darüber, wie sich der Malariaparasit entwickelt hat, und könnten dazu beitragen, neue Ansätze für die Impfstoffentwicklung zu entwickeln, was Hoffnung auf wirksamere Präventionsmethoden gegen eine Krankheit gibt, von der weltweit immer noch Millionen Menschen betroffen sind.

Genetik kopieren und einfügen

Normalerweise wird die Gensequenz einer Person von ihren Eltern geerbt, aber unter bestimmten Umständen kann ein Teil einer Gensequenz zwischen verschiedenen Genen auf demselben DNA-Molekül kopiert werden – dies wird als nicht-allelische Genkonvertierung bezeichnet. Dieser Prozess wurde mit der Entwicklung wichtiger Genfamilien in Verbindung gebracht, darunter auch derjenigen, die an der Funktion des menschlichen Immunsystems beteiligt sind.

Eine der wichtigsten Entdeckungen dieser Studie ist, dass eine Genkonvertierung zwischen den Genen DBLMSP und DBLMSP2 von P. falciparum stattfindet und zu einer erhöhten genetischen Vielfalt innerhalb der Oberflächenproteine ​​des Parasiten führt. Da diese Proteine ​​unserem Immunsystem ausgesetzt sind und mit ihm interagieren, sind sie potenzielle Ziele für Impfstoffe, und ein umfassenderes Verständnis ihrer genetischen Vielfalt könnte für die Entwicklung von Impfstoffen sehr wertvoll sein.

„Die Entdeckung der ‚Copy-Paste‘-Genetik in der DNA von Malaria zeigt die Auswirkungen eines unterschätzten Evolutionsmechanismus“, sagte Brice Letcher, Postdoktorand am Labor für Biologie und Modellierung der Zelle (LBMC, Frankreich) und ehemaliger Doktorand. Student am EMBL-EBI.

„Hier zeigen wir, dass die Genumwandlung eine potenziell wichtige Strategie für die Anpassungs- und Gedeihfähigkeit von Malaria beim Menschen war, möglicherweise auch für die Umgehung des menschlichen Immunsystems. Das Verständnis dieser genetischen Flexibilität bietet neue Perspektiven für die Persistenz und Anpassung von Malaria im menschlichen Wirt.“

Kartierung verborgener genetischer Vielfalt bei Malariaparasiten

Jedes mit dem Immunsystem interagierende Protein ist potenziell ein Impfstoffziel, doch die Kenntnis der globalen genetischen Vielfalt ist eine wichtige Voraussetzung für die Impfstoffentwicklung. Beispielsweise werden Impfstoffe gegen Influenza und SARS-CoV-2 auf der Grundlage des Wissens über die Entwicklung ihrer Genome entwickelt.

Allerdings sind die sehr ungewöhnlichen Hotspots der genetischen Vielfalt in den Genen DBLMSP und DBLMSP2 von P. falciparum so extrem, dass aktuelle Algorithmen zur Kartierung genetischer Varianten sie nicht erfassen konnten, sodass Forscher einen großen Teil der Variation in diesen Genen nicht kennen.

Um dieses Problem anzugehen, entwickelten die Forscher eine neue Bioinformatik-Software, die Genomdiagramme verwendet, und analysierten eine breite Stichprobe von Parasiten aus 29 Ländern. Dieser neue Ansatz enthüllte eine Vielzahl bisher verborgener Varianten und konnte damit nachweisen, dass mehrere Genumwandlungsereignisse stattgefunden hatten. Diese neuen Varianten, steht auf der mit der Studie verlinkten Website zum Download bereitstellen eine wertvolle Ressource für die Malaria-Forschungsgemeinschaft dar.

„Genomgraphen sind eine großartige Methode der Bioinformatik, die uns hilft, die komplexen genetischen Landschaften zu entschlüsseln, die aus dem Zusammenspiel zwischen Krankheitserregern und menschlichen Wirten entstehen“, sagte Sorina Maciuca, Co-Autorin und ehemalige Doktorandin. Student in der Iqbal-Gruppe und Genomics Data Scientist bei Genomics England. „Sie ermöglichen es uns, ein breiteres Spektrum genetischer Vielfalt zu berücksichtigen und neue Erkenntnisse darüber zu gewinnen, wie sich Krankheitserreger wie P. falciparum entwickeln und unserer Immunabwehr entgehen.“

Was sind Genomgraphen?

Der traditionelle Ansatz in der Genomik besteht darin, ein Referenzgenom zu definieren und jedes andere Genom als eine Reihe kleiner Unterschiede zu dieser Referenz zu beschreiben. Dies funktioniert nicht gut, wenn sich die Genome zu stark unterscheiden. Genomgraphen nehmen eine Population von Genomen und erstellen eine Ensemble-Referenz, die alle genetischen Variationen der Art kennt.

„Diese Forschung liefert eine umfassende Karte der genetischen Vielfalt dieser beiden faszinierenden Gene in P. falciparum“, sagte Zamin Iqbal, Gruppenleiter am EMBL-EBI und Professor für algorithmische und mikrobielle Genomik an der University of Bath.

„Wir versuchen seit fast einem Jahrzehnt, die ungewöhnlichen Muster in diesen Genen zu verstehen, und unsere beste Hypothese war, dass die wirklich unterschiedlichen ‚Versionen‘ des Gens aus unbekannten Gründen durch natürliche Selektion erhalten blieben.“

„Wir haben hier gezeigt, dass dieser Kopiermechanismus – die Genumwandlung – tatsächlich wiederholt diese anomalen unterschiedlichen ‚Versionen‘ der Gene erzeugt hat. Diese Daten verbessern nicht nur unser Verständnis der Biologie der Malaria, sondern werden auch für Forscher auf der ganzen Welt wertvoll sein.“ Die Welt untersucht diese Gene und ihre Interaktion mit unserem Immunsystem.