Neue Studie untersucht ATP-Synthase im sauren Zustand, um aufzudecken, wie das Enzym funktioniert

Eine Gemeinschaftsarbeit unter der Leitung von Stuti Sharma, Ph.D., Assistenzprofessorin in der Abteilung für Biochemie und Zellbiologie an der Stony Brook University, führte zu einer vielversprechenden Studie für ein besseres Verständnis der mitochondrialen Adenosintriphosphat (ATP)-Synthase. Die Arbeit wird hervorgehoben in ein Papier diesen Monat veröffentlicht in Struktur- und Molekularbiologie der Natur.

Bisher wurden Strukturstudien zur ATP-Synthase, die für mehr als 90 % der Energieproduktion in lebenden Zellen verantwortlich ist, nur auf einem basischen oder neutralen Wasserstoffniveau (pH) durchgeführt.

Mitochondrien werden in Zellen, die von Krankheiten wie Krebs und Herzischämie betroffen sind, häufig sauer, da diese Erkrankungen dazu führen, dass das Körpergewebe sauerstoffarm oder hypoxisch wird. Derzeit ist ATP-Synthase ein Wirkstoffziel für verschiedene Infektionskrankheiten, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs. Beispielsweise ist Bedaquilin (Sirturo) ein von der FDA zugelassenes Medikament, das auf die bakterielle ATP-Synthase abzielt und gegen Tuberkulose verschrieben wird. Das Potenzial zur Ausweitung der auf ATP-Synthase gerichteten Medikamente könnte also durch zusätzliche Forschung realisierbar sein.

Sharmas Studie untersuchte die ATP-Synthase in einem sauren Zustand knapp unterhalb des neutralen pH-Werts. Durch die Untersuchung der ATP-Synthase auf diese Weise gewannen die Forscher mehrere neue Erkenntnisse über die Funktionsweise des Enzyms.

Sie fanden vier Konformationen, die auftreten, wenn die ATP-Synthase einer sauren Umgebung ausgesetzt wird. Drei dieser Konformationen stellen unterschiedliche Phasen im Reaktionszyklus des Enzyms dar, mit zwei einzigartigen Zuständen, die bisher nicht beschrieben wurden. Die Studie beleuchtet, wie die ATP-Synthase unter hypoxischen Bedingungen funktioniert.

„Um den Wirkungsmechanismus von Medikamenten zu verstehen oder Medikamente zu entwickeln, die auf molekulare Maschinen abzielen, ist es wichtig, den grundlegenden Wirkmechanismus dieses Moleküls aufzuklären“, sagt Sharma. „Unsere Studie hat das Verständnis des Wirkmechanismus der ATP-Synthase, insbesondere bei niedrigem pH-Wert, verbessert.“

Sie hofft, dass diese Forschung ein erster Schritt zur Entwicklung neuer Therapien und Behandlungen für die vielen Krankheiten ist, an denen die ATP-Synthase beteiligt ist.