Neue Studie findet potenzielle Angriffspunkte an den Chromosomenenden zur Vorbeugung degenerativer Erkrankungen

Wir sind darauf angewiesen, dass sich unsere Zellen teilen und vermehren können, sei es, um sonnenverbrannte Haut zu ersetzen oder unsere Blutversorgung wieder aufzufüllen und uns von Verletzungen zu erholen. Chromosomen, die alle unsere genetischen Anweisungen tragen, müssen bei der Zellteilung vollständig kopiert werden. Telomere, die die Enden der Chromosomen bedecken, spielen bei diesem Zellerneuerungsprozess eine entscheidende Rolle – mit direktem Einfluss auf Gesundheit und Krankheit.

Das Enzym Telomerase spielt eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung der Länge der Telomere, wenn sich die Chromosomen während der Zellteilung replizieren. Carol Greider, Professorin an der UC Santa Cruz, erforscht seit über 30 Jahren Telomere und Telomerase. Die Auswirkungen der Entdeckungen, die sie in dieser Zeit gemacht hat, sind der Grund dafür, dass sie 2009 zusammen mit zwei Kollegen den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin gewann.

Die Ergebnisse von Greiders neuester Studie zu Telomeren hätten sie also nicht überraschen dürfen. Und doch taten sie es.

Heute veröffentlicht in WissenschaftA neue Studie stellt fest, dass die Länge der Telomere einem anderen Muster folgt, als bisher verstanden wurde. Anstatt dass die Telomerlängen über alle Chromosomen hinweg in einen allgemeinen Bereich vom kürzesten bis zum längsten Bereich fallen, stellt diese Studie fest, dass verschiedene Chromosomen separate endspezifische Telomerlängenverteilungen aufweisen.

Laut Greider bedeutet diese Entdeckung, dass wir den molekularen Prozess, der die Telomerlänge reguliert, nicht vollständig verstehen. Das ist wichtig, weil sich die Länge der Telomere auf die menschliche Gesundheit auswirkt: „Wenn die Telomere zu kurz werden, kommt es zu altersbedingten degenerativen Erkrankungen wie Lungenfibrose, Knochenmarksversagen und Immunsuppression“, sagte Greider. „Andererseits sind die Telomere zu lang, was die Anfälligkeit für bestimmte Krebsarten erhöht.“

Kayarash Karimian, der Hauptautor des Artikels, ist ein ehemaliger Doktorand. Student in Greiders Labor an der Johns Hopkins University School of Medicine. Weitere Co-Autoren dieser Studie sind Forscher des Dana-Farber Cancer Institute, der Harvard Medical School und der University of Pittsburgh. Greider, ein angesehener Professor für Molekular-, Zell- und Entwicklungsbiologie an der UC Santa Cruz und Universitätsprofessor an der Johns Hopkins, war der leitende Autor des Artikels und leitete die Arbeit.

Warum Länge wichtig ist

Ohne Telomerase würden die Telomere immer kürzer werden, wenn sich eine Zelle immer wieder teilt. In den letzten 30 Jahren haben Forschungen von Greider und anderen bestätigt, dass kurze Telomere zu degenerativen Erkrankungen führen – und auch gezeigt, dass die Telomerlängen innerhalb eines bestimmten Bereichs liegen.

Dieses Papier stellt jedoch den wissenschaftlichen Konsens in Frage, indem es zeigt, dass ein einzelner Telomerlängenbereich zu breit ist. Bei der Messung der Telomere von 147 Personen für diese Studie stellten die Forscher bei einer Person fest, dass die durchschnittliche Telomerlänge über alle Chromosomen 4.300 DNA-Basen betrug. Als sie dann bestimmte Chromosomen isolierten, stellten sie fest, dass die meisten Telomerlängen deutlich von diesem Durchschnitt abwichen. In einem Fall unterschieden sich die Längen um bis zu 6.000 Basen, was Greider als „umwerfend“ beschreibt.

Darüber hinaus fanden sie heraus, dass bei allen 147 Personen die gleichen Telomere am häufigsten die kürzesten oder die längsten waren, was darauf hindeutet, dass Telomere an bestimmten Chromosomenenden möglicherweise die ersten sind, die ein Stammzellversagen auslösen.

Innovationen bei der Nanoporensequenzierung

Um solch präzise Messungen auf molekularer Ebene durchzuführen, nutzte Greiders Team eine an der UC Santa Cruz erfundene Technik namens „Nanopore Sequencing“, eine revolutionäre Methode zum Lesen von DNA und RNA, die seit ihrer Markteinführung im Jahr 2014 einen immensen Einfluss auf die Genomforschung hatte als kommerzielles Produkt MinION.

Die Nanoporentechnologie hat einige der bedeutendsten Fortschritte im Bereich der Genomik ermöglicht, wie die Vervollständigung eines lückenlosen menschlichen Genoms und die Sequenzierung von COVID-19-Genomen – was sie im Kampf gegen die Pandemie von entscheidender Bedeutung macht. Die UC Santa Cruz lizenzierte das Konzept der Nanoporen-Sequenzierungstechnologie an das in Großbritannien ansässige Unternehmen Oxford Nanopore Technologies, das MinION herstellte, den ersten tragbaren DNA-Sequenzierer.

Vor allem in den Augen der Erfinder der Nanoporensequenzierung beweist Greiders Studie, dass sich die Fähigkeit der Technik, die wissenschaftliche Forschung voranzutreiben, immer weiter entfaltet. Mark Akeson, emeritierter Professor für Biomolekulartechnik an der UC Santa Cruz, weist darauf hin, dass zwei Preprint-Studien, die die grundlegenden Ergebnisse von Greiders Artikel bestätigen, ebenfalls online veröffentlicht wurden.

„Meiner Meinung nach ist dies der wichtigste auf Nanoporen basierende Artikel mit Schwerpunkt auf der Humanbiologie seit Einführung des MinION“, sagte Akeson. „Es ist leicht, sich einen breiten Einsatz ihres Telomerlängentests in der Klinik vorzustellen.“

Akeson und David Deamer, ebenfalls emeritierter Professor für Biomolekulartechnik an der Baskin School of Engineering, wurden letztes Jahr in der Library of Congress für die Erfindung der Nanoporensequenzierung geehrt. Auch ihr Kollege und Freund Daniel Branton, ein Havard-Biologe und Miterfinder der Technologie, wurde geehrt.

Auswirkungen auf die Krankheitsprävention

Solche präzisen DNA-Messungen ermöglichten es Greiders Team, die Sequenzen neben den Telomeren zu lokalisieren und die Hypothese aufzustellen, dass in diesen Bereichen die Telomerase die Länge reguliert. Und wenn das stimmt, könnten diese Regionen und die dort bindenden Proteine ​​laut Greider als potenzielle Angriffspunkte für neue Medikamente zur Vorbeugung von Krankheiten dienen.

Darüber hinaus könnte ihr Prozess der „Telomer-Profilierung“ mittels Nanoporensequenzierung als Modell für die Entwicklung zusätzlicher MinION-basierter Assays für das Hochdurchsatz-Wirkstoffscreening dienen.

„Diese zugängliche Technik hat ein weitreichendes Potenzial für den Einsatz in der Forschung, Diagnostik und Arzneimittelentwicklung“, sagte Greider. „Diese Arbeit zeigt, dass es noch unentdeckte Mechanismen zur Regulierung der Telomerlänge gibt; die Untersuchung dieser Mechanismen wird neue Ansätze für Krebs und bestimmte degenerative Erkrankungen liefern.“