Neue Studie erweitert den Anwendungsbereich von Aza-Friedel-Crafts-Reaktionen

Von lebensrettenden Arzneimitteln und synthetischen Polymeren bis hin zu verschiedenen fortschrittlichen Materialien scheinen die Produkte, die organische Verbindungen enthalten, endlos zu sein, was zum Teil der Regioselektivität zu verdanken ist, einem Merkmal chemischer Reaktionen, bei denen ein Substituent selektiv an einer bestimmten Position einer organischen Verbindung hinzugefügt wird. Dies begünstigt die Bildung gewünschter Produkte mit spezifischen Funktionalitäten.

Eine bemerkenswerte regioselektive Reaktion, die für die präzise Gestaltung organischer Verbindungen verwendet wird, ist die Friedel-Crafts-Reaktion, die die Addition von Substituenten an bestimmte Positionen aromatischer Verbindungen wie Benzol- und Phenolringe ermöglicht.

Bei der traditionellen säurekatalysierten Aza-Friedel-Crafts-Reaktion von Phenolen mit Iminen findet die Substitutionsreaktion typischerweise neben der Hydroxygruppe (–OH) des Phenolrings statt. Dies führt zur Bildung von Orthoprodukten wie α-Aminobenzylphenolen, die bei der Herstellung von Agrochemikalien und Pharmazeutika eine wichtige Rolle spielen. Allerdings ist die Erzielung einer selektiven Substitution an der para-Position, die weiter von –OH entfernt ist, eine Herausforderung und wurde nur für wenige Substrate beobachtet.

In einer neuen Studie, die in der Zeitschrift veröffentlicht wurde ACS-KatalyseProfessor Takayoshi Arai von der Graduate School of Science der Universität Chiba in Japan hat zusammen mit den Masterstudenten Ryoya Tajima und Takaaki Saito einen bedeutenden Durchbruch erzielt, indem sie eine allgemeine paraselektive Aza-Friedel-Crafts-Reaktion von Phenolen mit Iminen entwickelt haben. Ihre Arbeit hat neue Möglichkeiten für die schnelle und sichere Synthese von Medikamenten und fortschrittlichen Materialien eröffnet.

„Bisher gab es keinen allgemeinen Weg, eine paraselektive Aza-Friedel-Crafts-Reaktion von Phenolen zu erreichen“, betont Prof. Arai die Neuheit der vorliegenden Arbeit.

Bei der traditionellen Aza-Friedel-Crafts-Reaktion werden Orthoprodukte in Gegenwart eines Lewis-Säure-Katalysators gebildet. Die Herausforderung für die Forscher bestand darin, die Reaktion zugunsten para-substituierter Produkte zu steuern. Um dieses Problem zu lösen, ließen sie sich von ihren früheren Experimenten inspirieren, in denen sie beobachtet hatten, dass die Bis(imidazolidin)pyridin (PyBidin)-Metallkomplexplattform aufgrund ihrer Fähigkeit, sowohl als saurer als auch als basischer Katalysator zu fungieren, das Potenzial hatte, die Aza-Friedel-Crafts-Reaktion von Phenolen mit Iminen durchzuführen.

In einer Reihe von Tests stellten die Forscher in ihrer vorliegenden Arbeit fest, dass der PyBidin-Ni(OAc)2-Komplex eine Präferenz für para-substituierte Produkte zeigte. Anschließend ersetzten sie den Benzylsubstituenten von PyBidin durch eine sperrige Diphenylethylgruppe, um einen „sperrigen PyBidin“-Ni(OAc)2-Katalysator zu erhalten, der hochparaselektive Aza-Friedel-Crafts-Reaktionen mit einer para/ortho-Selektivität von bis zu 99:1 ermöglichte.

Darüber hinaus ergaben 3,5-Dialkoxyphenole mit verschiedenen Sulfonylaldiminen para-substituierte Produkte – mit bis zu 93 % Enantiomerenüberschuss (chirale Reinheit) – in Gegenwart eines Sr(OAc)2-Additivs.

Mithilfe von DFT-Berechnungen fanden die Forscher heraus, dass diese Regioselektivität auf einer kooperativen Aktivierung des höchsten besetzten Molekülorbitals (HOMO) von 3,5-Dialkoxyphenolen und des niedrigsten unbesetzten Molekülorbitals (LUMO) von Sulfonylaldiminen beruht.

Die Reaktion begann mit der Bildung eines Nickelphenoxids, das die Reaktivität an der para-Position der Phenolgruppe in einem Prozess namens HOMO-Aktivierung erhöhte. Das Sulfonylaldimin wurde dann über Wasserstoffbrückenbindungen am sperrigen PyBidin-Ni(OAc)2-Katalysator durch LUMO-Aktivierung an diese Position gebunden, was zur Bildung des Endprodukts führte.

Diese HOMO-LUMO-Aktivierung war der Schlüssel zur Änderung der Regioselektivität für das Design und die Entwicklung funktioneller Moleküle für Medikamente, Agrochemikalien und andere Materialien.

Tatsächlich ist diese Studie ein bedeutender Schritt auf dem Gebiet regioselektiver Reaktionen für zukünftige Anwendungen in verschiedenen Industrien. „Die schnelle und sichere Synthesemethode hat die Syntheseeffizienz eines Orexin-Antagonisten verbessert und dürfte zu einer umweltfreundlichen und nachhaltigen Chemie beitragen“, schließt Prof. Arai.