Neue Studie enthüllt einzigartige Rollen von Hefeproteinkomplexen für die Zelllebensdauer

Assistenzprofessor Takahiro Kosugi vom Institut für Molekularwissenschaft, Assistenzprofessor Yoshiaki Kamada vom National Institute for Basic Biology und Kollegen haben einen fortschrittlichen molekularzellbiologischen Ansatz entwickelt, indem sie die rechnerische Neugestaltung von Proteinkomplexen auf der Grundlage der vorhergesagten dreidimensionalen Struktur in Hefe integriert haben Genetik.

Sie zeigten, dass zwei Arten von Proteinkomplexen in Hefe, von denen man annahm, dass sie die gleiche Funktion haben, unterschiedliche Rollen bei der zellulären Umweltreaktion und der Lebensdauer spielen. Darüber hinaus zeigten sie, dass zwei Komplexe als Reaktion auf Stress unterschiedlich funktionieren, und deckten mögliche Wege zur Behandlung altersbedingter Krankheiten auf. Die Forschung ist veröffentlicht im Zeitschrift für Zellwissenschaft.

Proteine, die als zelluläre Arbeitspferde dienen, bilden oft komplexe Strukturen, um wesentliche Funktionen auszuführen. Ein solcher lebenswichtiger Proteinkomplex ist TORC1, das eine zentrale Rolle bei der Orchestrierung zellulärer Reaktionen auf Umweltreize wie die Nährstoffverfügbarkeit spielt. Dieser Komplex ist nicht nur mit verschiedenen Krankheiten verbunden, sondern spielt auch eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Lebensspanne einer Vielzahl von Organismen, einschließlich des Menschen.

Im Gegensatz zu vielen anderen Organismen besitzt eine der Hefearten, Saccharomyces cerevisiae, zwei verschiedene Arten von TORC1-Komplexen, die jeweils entweder das Tor1- oder das Tor2-Protein enthalten. Diese Forschung stellt die bisherige Annahme in Frage, dass diese Komplexe funktional redundant sind und lediglich als Backups füreinander existieren. Das Forschungsteam zeigt die unterschiedlichen und nicht redundanten Rollen der beiden Komplexe.

Das Forschungsteam begab sich auf die Mission, die Unterschiede zwischen den beiden Arten von Hefe-TORC1-Komplexen aufzudecken. Durch die Entwicklung einer mutierten Version des Tor2-Proteins verhinderten sie wirksam die Bildung des TORC1-Komplexes und ermöglichten ihm gleichzeitig, die Fähigkeit zur Bildung von TORC2 aufrechtzuerhalten.

Diese strategische Änderung ermöglichte es den Forschern, die unterschiedlichen Funktionen der beiden TORC1-Komplexe zu analysieren und sich dabei insbesondere auf den Komplex zu konzentrieren, der Tor2 enthält.

Die Studie zeigte, dass Hefezellen, denen Tor2-haltiges TORC1 fehlt, anders auf verschiedene Umweltbelastungen reagierten als Wildtyp-Zellen oder Zellen, denen Tor1-haltiges TORC1 fehlte. Beispielsweise zeigten Zellen ohne Tor2-TORC1 eine höhere Empfindlichkeit gegenüber TORC1-Inhibitoren, einschließlich Rapamycin und Koffein.

Darüber hinaus untersuchte das Forschungsteam die Auswirkungen der TORC1-Veränderung auf die Lebensdauer der Hefe. Die Ergebnisse waren überzeugend: Das Fehlen von Tor2-haltigem TORC1 führte zu einzigartigen Lebensdauermerkmalen, die sich deutlich von denen unterschieden, die in Zellen ohne Tor1-haltiges TORC1 beobachtet wurden.

Diese Ergebnisse liefern neue Einblicke in die molekulare Evolution von Tor-Komplexen, zelluläre Signalwege und die Regulierung der Lebensspanne. Die Studie beleuchtet nicht nur die spezifischen Funktionen von Tor1- und Tor2-haltigem TORC1 in Hefe, sondern eröffnet auch Möglichkeiten für weitere Untersuchungen im Kontext der menschlichen Biologie und Krankheit.

Bemerkenswert ist ihr fortschrittlicher Ansatz, der die dreidimensionale strukturbasierte Entwicklung von Zielproteinkomplexen zur Lösung einer biologischen Frage nutzt. Dreidimensionale Strukturen von Zielproteinen wurden rechnerisch generiert und dann wurden die Mutanten auf der Grundlage einer robusten Logik ausgewählt, die auf diesen Modellstrukturen basierte.

Folglich entsprach unter einer kleinen Anzahl von Kandidaten ein Mutant dem Design. Außerdem handelt es sich bei den Strukturen um komplexe Modellstrukturen, die rechnerisch und nicht anhand experimenteller Strukturen vorhergesagt wurden. Dieser Ansatz hat das Potenzial, eine allgemeine Methode zu sein, da er auf eine Vielzahl hochwertiger vorhergesagter Proteinstrukturmodelle angewendet werden kann, die durch kürzlich entwickelte hochpräzise Strukturvorhersagemethoden mithilfe von Deep Learning verfügbar gemacht werden. Es könnte möglich sein, native Proteine ​​basierend auf ihrer vorhergesagten Struktur zu konstruieren und ihre biologischen Funktionen aufzudecken, wie es diese Studie getan hat.

Die Ergebnisse dieser Studie haben tiefgreifende Auswirkungen auf die Weiterentwicklung unseres Verständnisses der Zellalterung und der Behandlung von Krankheiten. Durch die Unterscheidung der nicht-redundanten Funktionen der TORC1-Komplexvarianten in Hefe hat das Forschungsteam den Grundstein für zukünftige medizinische Interventionen gelegt, die gezielter auf diese Signalwege abzielen könnten. Dies könnte Therapiestrategien für eine Vielzahl von altersbedingten Krankheiten und Beschwerden, die mit der zellulären Nährstoffreaktion zusammenhängen, revolutionieren.

Darüber hinaus könnten diese Hefemodelle angesichts der Erhaltung des TOR-Signalwegs durch die Evolution ähnliche Durchbrüche in der menschlichen Gesundheit ankündigen und möglicherweise neue Wege für die Behandlung komplexer Krankheiten wie Krebs, Diabetes und neurodegenerative Erkrankungen eröffnen.

Diese Studie liefert nicht nur Einblicke in die spezifischen Rollen von TORC1 in Hefen, sondern unterstreicht auch das Potenzial der vorhergesagten Proteinstruktur-basierten Gentechnik, die komplizierten Abläufe des Zelllebens aufzudecken und möglicherweise die menschliche Gesundheit und Langlebigkeit zu verbessern.