Neue Studie entdeckt winziges Ziel auf RNA, um Entzündungen zu unterbinden

Forscher der UC Santa Cruz haben ein Peptid in menschlicher RNA entdeckt, das Entzündungen reguliert und möglicherweise einen neuen Weg zur Behandlung von Krankheiten wie Arthritis und Lupus bietet. Das Team verwendete ein Screening-Verfahren auf Basis des leistungsstarken Gen-Editierwerkzeugs CRISPR, um eines der größten Mysterien unserer RNA zu entschlüsseln – des Moleküls, das für die Übermittlung der in unserer DNA enthaltenen genetischen Informationen verantwortlich ist.

Dieses Peptid stammt aus einer langen nicht-kodierenden RNA (lncRNA) namens LOUP. Den Forschern zufolge kodiert das menschliche Genom über 20.000 lncRNAs, was es zur größten Gruppe von Genen macht, die aus dem Genom hervorgehen. Doch trotz dieser Fülle wissen Wissenschaftler wenig darüber, warum lncRNAs existieren oder was sie tun. Aus diesem Grund wird lncRNA manchmal als „dunkle Materie des Genoms“ bezeichnet.

Der Studieveröffentlicht am 23. Mai im Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften (PNAS) ist eine der wenigen Arbeiten in der bestehenden Literatur, die die Geheimnisse der lncRNA entschlüsselt. Sie präsentiert auch eine neue Strategie für die Durchführung von Hochdurchsatz-Screenings, um funktionelle lncRNAs in Immunzellen schnell zu identifizieren. Der Pooled-Screen-Ansatz ermöglicht es Forschern, Tausende von Genen in einem einzigen Experiment zu untersuchen, was eine viel effizientere Methode ist, um uncharakterisierte Teile des Genoms zu untersuchen, als traditionelle Experimente, bei denen jeweils nur ein Gen im Mittelpunkt steht.

Die Forschung wurde von der Immunologin Susan Carpenter geleitet, Professorin und Sinsheimer-Lehrstuhlinhaberin der Abteilung für Molekular-, Zell- und Entwicklungsbiologie der UC Santa Cruz. Sie untersucht die molekularen Mechanismen, die beim Schutz vor Infektionen eine Rolle spielen. Insbesondere konzentriert sie sich auf die Prozesse, die zu Entzündungen führen, um die Rolle zu bestimmen, die lncRNAs in diesen Prozessen spielen.

„Entzündungen sind ein zentrales Merkmal nahezu jeder Krankheit“, sagte sie. „In dieser Studie konzentrierte sich mein Labor darauf, herauszufinden, welche lncRNA-Gene an der Regulierung von Entzündungen beteiligt sind.“

Dies bedeutete, dass sie lncRNAs in einer Art weißer Blutkörperchen, den sogenannten Monozyten, untersuchten. Sie verwendeten eine Modifikation der CRISPR/Cas9-Technologie, die sogenannte CRISPR-Inhibition (CRISPRi), um die Gentranskription zu unterdrücken und herauszufinden, welche lncRNAs eines Monozyten eine Rolle dabei spielen, ob er sich in einen Makrophagen differenziert – eine andere Art weißer Blutkörperchen, die für eine gut funktionierende Immunantwort entscheidend ist.

Darüber hinaus nutzten die Forscher CRISPRi, um Makrophagen-lncRNA auf ihre Beteiligung an Entzündungen zu untersuchen. Unerwarteterweise entdeckten sie eine Region, die multifunktional ist und sowohl als RNA fungieren kann als auch ein bisher unentdecktes Peptid enthält, das Entzündungen reguliert.

Das Verständnis, dass dieses spezifische Peptid Entzündungen reguliert, gibt den Pharmaunternehmen ein Ziel, die molekulare Interaktion hinter dieser Reaktion zu blockieren und sie zu unterdrücken, sagte Carpenter. „In einer idealen Welt würde man ein kleines Molekül entwickeln, um diese spezifische Interaktion zu unterbrechen, anstatt beispielsweise ein Protein anzugreifen, das im ganzen Körper exprimiert werden könnte“, erklärte sie. „Wir sind noch weit davon entfernt, diese Wege mit dieser Präzision anzugreifen, aber das ist definitiv das Ziel. Derzeit besteht großes Interesse an RNA-Therapeutika.“

Zu den Co-Autoren der Studie von der UC Santa Cruz gehören Haley Halasz, Eric Malekos, Sergio Covarrubias, Samira Yitiz, Christy Montano, Lisa Sudek und Sol Katzman sowie Forscher der UCSF und des MIT.