Neue Studie beweist, dass es sie gibt

In einer bahnbrechenden Untersuchung der Zelloberflächenbiologie hat Ryan Flynn eine überraschende Rolle von RNA außerhalb der Grenzen der Zelle entdeckt. Flynns Forschung, die sich auf die Biologie von Zelloberflächen-RNA konzentriert, führte zu der Entdeckung, dass bestimmte RNAs chemisch an Glykane gebunden sind – komplexe Kohlenhydratpolymere, die auf der Zelloberfläche vorkommen.

Im Jahr 2021 berichtete Flynns Gruppe erstmals, dass RNA außerhalb der Zelle gefunden werden kann.

„Das Spannendste an dieser Entdeckung war, dass man traditionell davon ausging, dass Nukleinsäuren wie RNA innerhalb der Zelle vorkommen und physisch von der Glykobiologie getrennt sind“, sagt Flynn, Assistenzprofessor für Stammzellen- und regenerative Biologie und leitender Forscher am Boston Children’s Hospital. Diese Entdeckung stellte die lange vorherrschende Vorstellung in Frage, dass Nukleinsäuren auf die intrazelluläre Umgebung beschränkt sind, und enthüllte eine bisher unerkannte Komplexitätsebene in der Zelloberflächenbiologie.

In neue Forschung veröffentlicht in ZelleFlynn und Kollegen haben den Mechanismus entdeckt, wie RNA chemisch an N-Glykane gebunden ist. Vor dieser Forschung war nur bekannt, dass Proteine ​​und Lipide an Glykane gebunden sind. Flynns Team hat dieser Liste nun auch RNA hinzugefügt, eine Entdeckung mit wichtigen Auswirkungen auf das Verständnis der Zellbiologie.

„Unsere Arbeit beweist, dass es tatsächlich drei Klassen von Glykokonjugaten gibt: Proteine, Lipide und RNAs“, sagt er. Diese Entdeckung erweitert nicht nur den Umfang der bekannten Glykokonjugate, sondern eröffnet auch neue Wege für die Erforschung der Funktionen dieser Glyko-RNAs.

Die Herausforderung, die Existenz von GlycoRNAs zu beweisen

Trotz der anfänglichen Aufregung um Flynns Entdeckung im Jahr 2021 gab es eine erhebliche Herausforderung: den Beweis, dass diese GlycoRNAs tatsächlich als eigenständige Moleküle existierten. Obwohl das Team Daten vorlegte, die mit der Existenz von GlycoRNAs übereinstimmten, gab es keine direkten Beweise für eine chemische Verbindung zwischen der RNA und dem Glycan. Dies ließ Raum für berechtigte Skepsis innerhalb der wissenschaftlichen Gemeinschaft, da einige in Frage stellten, ob die Ergebnisse auf Verunreinigungen oder andere Artefakte zurückzuführen seien.

Die Beantwortung dieser offenen Frage stand im Vordergrund; Flynns Team arbeitete fast vier Jahre lang an diesem Problem und entwickelte neue Techniken zur Erbringung endgültiger Beweise.

„Die Arbeit, die wir in den letzten vier Jahren in diesem Zusammenhang geleistet haben, konzentrierte sich auf die Entwicklung von zwei Dingen“, erklärt er. „Auf der technischen Seite haben wir einen chemischen Ansatz entwickelt, um die nativen GlycoRNAs aus jeder RNA-Quelle zu markieren, und diesen dann mit einer neuen, sehr empfindlichen Art der Massenspektrometrie gekoppelt, die eine Analyse der RNA-Modifikationen ermöglicht.“

Diese Fortschritte ermöglichten es dem Team, mehrere Linker – direkte Verbindungen zwischen einer RNA-Base und einem Zucker – zu identifizieren und damit den ersten schlüssigen Beweis für die Existenz von GlycoRNAs zu erbringen, wie in der neuen Zelle Papier.

Implikationen für die Zellbiologie und Immunologie

Die Auswirkungen dieser Forschung gehen weit über die einfache Identifizierung eines neuen Moleküls hinaus. Wie Flynns Team herausfand, könnten GlycoRNAs bei Interaktionen des Immunsystems eine Rolle spielen.

„In der Arbeit von 2021 fanden wir Hinweise darauf, dass GlycoRNAs mit Immunrezeptoren interagieren können“, sagt er. Dies deutet darauf hin, dass GlycoRNAs eine entscheidende Komponente bei der Erkennung und Reaktion des Immunsystems auf Zellen sein könnten und möglicherweise alles von der Krankheitserregererkennung bis hin zu Autoimmunreaktionen beeinflussen.

Die Anwesenheit von GlycoRNAs auf der Zelloberfläche könnte auch weitreichendere Auswirkungen auf die Zell-Zell-Kommunikation und Signalübertragung haben. Flynn führte aus: „Wenn Sie versuchen, ein Verständnis für den Mechanismus zu entwickeln, warum jemand an Autoimmunität leidet, werden Sie zwangsläufig etwas übersehen, wenn Sie die RNA auf der Zelloberfläche nicht berücksichtigen.“

Flynns Forschung hat das Feld der Glykobiologie neu gestaltet. Vor dieser Arbeit stieß die Idee der GlycoRNAs auf Skepsis. Nun, wie Flynn betonte, ist die neueste Ausgabe des Nachschlagewerks „Essentials of Glycobiology“ bezieht sich auf GlycoRNAs als eine der „großen“ Fragen der Glykobiologie.

Dieser Schwerpunktwechsel spiegelt die wachsende Anerkennung von GlycoRNAs als wichtiges Forschungsgebiet wider.

„Ziel ist es, das Interesse an der Biologie der Glyco-RNA und der RNA-Biologie von Zelloberflächen zu steigern“, betont Flynn. „Dieses Papier erweitert nicht nur das Verständnis der RNA-Biologie, sondern hat auch neue Möglichkeiten für die Erforschung von Zelloberflächeninteraktionen und der Funktion des Immunsystems eröffnet.“

Während die Wissenschaftsgemeinschaft beginnt, dieses unerforschte Gebiet zu erkunden, werden die Erkenntnisse von Flynns Forschung wahrscheinlich zu neuen Entdeckungen führen und möglicherweise zu neuartigen Therapiestrategien führen.

Flynn sagt: „Wir glauben, dass dies die Ansicht über die Gültigkeit von GlycoRNA ändern wird, da es der direkte Beweis sein wird, auf den viele Chemiker und Glykobiologen gewartet haben.“