Neue potenziell schmerzstillende Verbindung in Tiefsee-Kegelschnecken gefunden

Wissenschaftler wissen bereits, dass das Gift von Kegelschnecken, die für ein Fischessen über den Meeresboden streifen, Verbindungen enthält, die als Arzneimittel zur Behandlung von chronischen Schmerzen, Diabetes und anderen menschlichen Krankheiten angepasst werden können. Aber das Gift der Kegelschnecken hat noch mehr Geheimnisse zu enthüllen. In einer neuen Studie veröffentlicht in Wissenschaftliche Fortschritteberichten Forscher, dass eine Gruppe von Kegelschnecken eine Giftverbindung produziert, die dem Hormon Somatostatin ähnelt.

Während sie weiterhin mehr über diese Giftverbindung und ihre möglichen pharmazeutischen Anwendungen erfahren, zeigen die Ergebnisse die große Vielfalt von Arzneimittelleitlinien, die giftige Tiere produzieren, die über Millionen von Jahren entwickelt und verfeinert wurden.

„Wir müssen den Umfang dessen, was wir von diesen giftigen Tieren erwarten, erweitern, vorausgesetzt, sie könnten wirklich alles machen“, sagt Helena Safavi-Hemami, außerordentliche Assistenzprofessorin an der University of Utah und außerordentliche Professorin an der Universität Kopenhagen . „Wir sollten sehr breit schauen und nach ganz neuen Verbindungen Ausschau halten.“

„Kegelschneckengift ist wie eine natürliche Bibliothek von Verbindungen“, fügt Iris Bea Ramiro von der Universität Kopenhagen hinzu. „Es geht nur darum, herauszufinden, was sich in dieser Bibliothek befindet.“

Beginnend in Bohol

Die Geschichte beginnt auf den Philippinen, auf der Insel Bohol, wo Ramiro aufgewachsen ist. Obwohl sie und die meisten Boholanos Kegelschnecken nicht oft begegneten, abgesehen davon, dass sie Muscheln am Strand fanden, wussten die Fischer, wie man die giftigen Schnecken findet und fängt, die oft an Muschelsammler verkauft und manchmal gegessen werden. Ein Fischer erzählte Ramiro, dass seine Eltern ihn davor gewarnt hätten, ein bohnenähnliches Organ in der Schnecke zu essen.

„Die bohnenähnliche Struktur ist eigentlich eine Zwiebel, die mit der Drüse verbunden ist, in der das Gift produziert wird“, sagt Ramiro.

Manche Kegelschnecken sind Fischjäger. Einige von ihnen verwenden eine „Taser-and-Tether“-Jagdstrategie, indem sie einen Widerhaken in einen Fisch schießen und einen Giftstoß abgeben, der den Fisch chemisch durch Stromschläge tötet und lähmt. Andere verwenden eine Netzjagdstrategie, indem sie eine Giftwolke mit Verbindungen ins Wasser freisetzen, die den Fisch sensorisch benachteiligt und desorientiert zurücklassen.

Von den geschätzt acht Gruppen fischjagender Kegelschnecken ist allerdings nur die Hälfte umfassend untersucht worden. Zu den am wenigsten untersuchten Abstammungslinien gehören die Asprella Kegelschnecken. Sie sind keine Flachwasserschnecken wie manch andere. Sie mögen tiefere Gewässer in Tiefen von 60-250 m (200-800 Fuß) und sind für Wissenschaftler weniger zugänglich.

Als Graduate Student an der University of the Philippines begann Ramiro mit dem Studium Konus rolanieine Art von Asprella Schnecke. „Niemand in unserem Labor hat damals daran gearbeitet“, sagt sie. „Ich habe nur versucht, irgendein kleines Peptid (eine Kette von Aminosäuren) aus dem Gift von zu identifizieren C. rolani die bei Mäusen ungewöhnliche oder interessante Aktivitäten aufwiesen.“

Sie hat einen gefunden. Ein kleines Peptid aus dem Gift führte dazu, dass Mäuse träge oder nicht mehr reagierten. Aber es wirkte langsam, kaum die erwartete Wirkung, da andere Kegelschnecken Gifte produzierten, die fast sofort wirkten. Es hatte ein paar Ähnlichkeiten mit dem Hormon Somatostatin (dazu später mehr), aber nicht genug, um schlüssig zu sagen, dass das Giftpeptid und das menschliche Hormon funktionell verwandt waren.

Während er erforschte, wie und warum das Gift wirkte, besuchte Ramiro die University of Utah, ein Zentrum der Kegelschneckenforschung.

Kegelschnecken an der U

Weit entfernt von den glitzernden Gewässern des Pazifiks untersuchen U-Forscher Kegelschnecken und ihr Gift seit 1970, als Baldomero „Toto“ Olivera in Salt Lake City ankam und die Kegelschneckenforschung mitbrachte, die er in seiner Heimat Philippinen begonnen hatte.

Jahrzehntelange Studien haben eine Fülle von Informationen darüber geliefert, wie Giftverbindungen mit dem Körper von Beutefischen interagieren, einschließlich der Frage, wie die Gifte mit Rezeptoren im Körper interagieren und natürliche biochemische Prozesse überwältigen. Olivera und seine Kollegen untersuchten, ob diese Wirkungen als Arzneimittel beim Menschen eingesetzt werden könnten. Eine Anstrengung ergab ein Schmerzmittel, Prialt. Ein anderes, in dem Safavi als Assistenzprofessor eine führende Rolle an der U spielte, untersuchte, wie von Kegelschnecken produzierte Insulinanaloga als schnell wirkendes Insulin für Menschen mit Diabetes angepasst werden könnten.

„Irgendwie nehmen Kegelschnecken einige ihrer Hormone und verwandeln sie in Waffen“, sagt Safavi. Also halfen sie und andere Forscher Ramiro, das von ihr gefundene Peptid, das jetzt Consomatin Ro1 heißt, mit bekannten menschlichen Proteinen zu vergleichen.

Frank Whitby, ein wissenschaftlicher außerordentlicher Professor in der Abteilung für Biochemie, verwendete Röntgenkristallographie, um die Struktur von Consomatin Ro1 zu bestimmen. „Dies war ein wichtiger Beitrag, da es zeigte, dass Consomatin Ro1 Somatostatin nicht ähnelt, sondern eher einem Arzneimittelanalogon von Somatostatin namens Octreotid ähnelt“, sagt Christopher Hill, angesehener Professor für Biochemie.

Inzwischen hat das Forschungsteam auch mit lokalen Fischern vor Cebu, einer Insel in der Nähe von Bohol, zusammengearbeitet, um es zu bringen Asprella Proben ins Labor, um ihr Verhalten zu beobachten und mehr über ihre Biochemie zu erfahren.

Es dauerte ein Jahr, sagt Ramiro, um zu bestätigen, dass das Peptid, das sie ursprünglich aus dem isoliert hatte C. rolaniSchnecke aktiviert zwei der fünf menschlichen Rezeptoren für Somatostatin „mit einzigartiger Selektivität“, sagt sie.

„Dann“, sagt Safavi, „wollten wir wirklich verstehen, was es bewirkt und warum es besser sein könnte als Somatostatin.“

Schnecken und Schlangen

Somatostatin ist ein Hormon, das bei Menschen und vielen anderen Wirbeltieren im Allgemeinen ein Inhibitor ist – eine Art nasse Decke. Es ist der Haupthemmer des Wachstumshormons und kann zur Behandlung der Akromegalie mit übermäßigem Wachstum eingesetzt werden. Es hemmt auch Hormone in der Bauchspeicheldrüse und Signale von Schmerzen und Entzündungen.

„Es ist also dieses Hormon, das viele, viele verschiedene Funktionen im menschlichen Körper hat“, sagt Safavi, „aber es blockiert immer etwas.

Wie kann ein Hormon wie Somatostatin als bewaffnetes Gift wirken, besonders wenn es langsam wirkt? Der beste Weg, dies zu verstehen, ist den Forschern zufolge, sich ein anderes Raubtier mit einem langsam wirkenden Gift anzusehen: die Klapperschlange.

Klapperschlangen, Vipern und Kobras haben eine Jagdstrategie entwickelt, um sich vor gefährlicher Beute zu schützen, die sich möglicherweise wehren könnte. Die Schlangen schlagen zu, injizieren ihr Gift und ziehen sich dann zurück. Sie warten dann und folgen ihrer Beute, bis das Gift seine volle Wirkung entfaltet und die Beute tot oder fast tot ist und sich sicher nähern und fressen kann.

Beobachtungen von Kegelschnecken in Aquarien zeigten Ähnlichkeiten mit der Jagdstrategie der Klapperschlangen. Nach der Giftinjektion warteten die Schnecken manchmal bis zu drei Stunden, bevor sie eine zweite Injektion abgaben und erneut warteten.

„Und nur wenn die Beute wirklich handlungsunfähig ist und nicht schwimmen kann, kommen sie und fressen es“, sagt Safavi. „Wenn man die Beute nicht sofort fängt, hat man den Vorteil, einfach zu warten, bis die Beute sich nicht mehr bewegen kann. Das ist besonders wichtig, wenn die Beute sich wehren kann.“

Wie hilft eine Giftkomponente, die Somatostatin nachahmt, bei dieser Strategie? Es ist noch unklar. Die Studie zeigte, dass Consomatin Ro1 Schmerzen bei Mäusen mit ähnlicher Effizienz wie Morphin blockieren kann, und es kann verwendet werden, um Schmerzen zu blockieren, damit die Beute nicht weiß, dass sie getroffen wurde, sagt Safavi. Verschiedene Arten von Fischjägern können diese Toxine für unterschiedliche Zwecke verwenden.

Kleine Drogendesigner

Als Somatostatin-Analogon, sagt Safavi, ist Consomatin Ro1 so strukturiert, „als ob es von Arzneimittelherstellern entwickelt worden wäre“. Das Molekül ist kurz, stabil und effizient in den Rezeptoren, auf die es abzielt.

Das ist wahrscheinlich ein Spiegelbild des Evolutionsprozesses. Kegelschnecken begannen wahrscheinlich, ihr eigenes Somatostatin als Gift zu verwenden, und verfeinerten dann die Verbindung durch Generationen von Versuch und Irrtum für maximale Wirksamkeit. Das ist ein Vorteil für uns, da die Biologie von Fisch und Mensch so ähnlich ist, dass eine Verbindung, die bei Fischen hochwirksam ist, wahrscheinlich auch beim Menschen wirksam sein wird.

Ob Consomatin Ro1 wirksamer ist als bereits auf dem Markt befindliche Somatostatin-Analoga zur Behandlung von Wachstumsstörungen oder Tumoren, bleibt abzuwarten.

„Der Vorteil bei den Kegelschnecken ist aber, dass es so viele Arten gibt“, sagt Safavi. „Und wir wissen, dass viele dieser Arten Somatostatin herstellen, daher könnten die Chancen, das beste Analogon zu finden, ziemlich hoch sein.“

Zukünftige Richtungen

Als nächstes möchte das Forschungsteam den Ursprung von Consomatin Ro1 in Schnecken untersuchen und das Potenzial der Verbindung als entzündungshemmendes oder schmerzstillendes Mittel besser verstehen. Sie werden auch prüfen, ob Modifikationen an der Verbindung sie noch nützlicher machen könnten.

Die Ergebnisse zeigen, wie giftige Tiere ein Hormon in eine Waffe verwandeln können, und deuten darauf hin, dass das Spektrum der biochemischen Werkzeuge im Gift breiter sein könnte als bisher angenommen.

„Es gibt Hinweise darauf, dass Viren auch Hormone in Waffen verwandeln“, sagt Safavi. „Wir können viel Zeit damit verbringen, gute Hormonmedikamente zu entwickeln, oder wir könnten versuchen, öfter in die Natur zu blicken. Und ich denke, wenn wir letzteres tun würden, könnten wir erfolgreicher oder schneller in unseren Bemühungen zur Arzneimittelentwicklung sein .“ Safavi wird diese Arbeit fortsetzen, wenn sie im Sommer 2022 als außerordentliche Professorin für Biochemie an die U zurückkehrt.

„Dies gibt Einblick in die Entwicklung von Therapeutika der nächsten Generation“, sagt Hill. „Generell ist dies ein großartiges Beispiel dafür, wie die Evolution in der Natur bereits arzneimittelähnliche Naturprodukte entwickelt hat, die ein großes Potenzial zur Verbesserung der menschlichen Gesundheit haben.“

„Neue Peptide aus den Kegelschnecken zu entdecken macht Spaß und ist aufregend, aber es könnte ein langer und schwieriger Weg werden“, sagt Ramiro und fügt hinzu, dass die Integration verschiedener Disziplinen wie Biologie, Biochemie und Pharmakologie diese Studie erfolgreich gemacht hat. „Es gibt noch so viel, was wir von den Kegelschnecken und ihrem Gift finden, entdecken und lernen können.“