Neue mRNA- und Genom-Editierungstools bieten Hoffnung für die Behandlung des Dengue-Virus

Dengue-Virus, eine schmerzhafte und manchmal tödliche, von Mücken übertragene Infektion, die in tropischen Ländern bekannt ist, breitet sich weltweit rasant aus. Mittlerweile leben 4 Milliarden Menschen in Gegenden, die von der Krankheit bedroht sind, wie etwa im Südosten der USA, wo es noch keine wirksame antivirale Behandlung gibt.

Ein Forscherteam unter der Leitung des Biomedizintechnikers Phil Santangelo hat eine bahnbrechende Therapie entwickelt, um das Virus mithilfe des Geneditierungswerkzeugs CRISPR-Cas13 gezielt zu bekämpfen und abzutöten. Die systemische Verabreichung der Behandlung durch das Team war bei der Behandlung des Dengue-Virus bei Mäusen erfolgreich, wie die Forscher erklären in einer Studie, die in Naturmikrobiologie.

Dengue ist schwer zu behandeln, unter anderem weil es vier verschiedene Serotypen des Virus gibt, was bedeutet, dass es vier verschiedene Ziele für einen Impfstoff gibt. Menschen, die mit einem Serotyp infiziert sind und sich dann mit einer zweiten Version des Virus infizieren, können schwer erkranken. Dieser zweite Anfall kann den ersten verschlimmern. Zu den Symptomen gehören Fieber, Übelkeit, Hautausschlag, Schmerzen (auch hinter den Augen) und in einigen Fällen innere Blutungen, Schock und Tod.

„Die Behandlung von Dengue-Fieber ist mit zahlreichen Herausforderungen verbunden. Deshalb haben wir uns gefragt, ob es uns möglich ist, ein mRNA-basiertes, CRISPR-basiertes antivirales Mittel herzustellen, mit dem eine Injektion das Virus beseitigen kann“, sagte Santangelo, Professor am Wallace H. Coulter Department für Biomedizintechnik am Georgia Tech und der Emory University. „Und das ist im Wesentlichen das, was wir gezeigt haben.“

Neue Verwendungsmöglichkeiten für Technologie

Angesichts der weltweiten Verbreitung der Aedes-Mücke, die Dengue-Fieber und andere Viren überträgt, wäre der Zeitpunkt für eine solche Behandlung günstig.

„Leider ermöglicht der Klimawandel eine Zunahme dieser virusübertragenden Mücken“, sagte Santangelo. „Es ist also eine gute Idee, vorbereitet zu sein.“

Dies ist das erste Mal, dass eine mRNA-basierte CRISPR-Behandlung in Tiermodellen gegen systemische Virusinfektionen gewirkt hat. Santangelo hatte seine Wirksamkeit jedoch bereits in früheren Studien zu Lungenerkrankungen unter Beweis gestellt, darunter bei einer Behandlung des Coronavirus. Dabei handelte es sich um eine inhalierbare Behandlung mit polymeren Nanopartikeln – großen, biologisch abbaubaren Molekülen, die sich ideal dafür eignen, Medikamente direkt in die Lunge zu bringen.

Für die Dengue-Virus-Studie verwendete das Team Lipid-Nanopartikel (LNPs), die wie kleine Fettbläschen aussehen und Medikamente durch den Blutkreislauf in die Zellen transportieren. Die Nanopartikel trugen ein individuell kodiertes Messenger-RNA-Molekül (mRNA).

Die mRNA wurde mit Cas13a (einem CRISPR-Protein, das virale RNA schneiden kann) und Leit-RNAs (um das Cas13a zur zu schneidenden viralen RNA zu leiten) kodiert. Der Prozess erstellte im Wesentlichen einen Satz von Anweisungen. Als die kodierte mRNA über die LNPs an infizierte Zellen abgegeben wurde, verwendete die Zelle diese Anweisungen, um Cas13a und Leit-RNAs zu bilden, die die virale RNA in diesen Zielzellen abbauten.

Militärische Präzision

Eine einzelne Dosis des Medikaments wurde Mäusen verabreicht, die mit tödlichen Dosen zweier Serotypen des Dengue-Virus, DENV-2 und DENV-3, infiziert waren. Alle behandelten Mäuse überlebten, ohne dass ihre RNA unbeabsichtigt geschädigt wurde. Nach der Behandlung suchten die Forscher auch im Gehirn der Mäuse nach Hinweisen auf das Virus, konnten jedoch keine finden.

„Es sieht so aus, als ob unsere Behandlung verhindert, dass das Virus ins Gehirn gelangt“, sagte Santangelo. „Bei Dengue ist das vielleicht nicht so kritisch, da es nicht im menschlichen Gehirn landet. Aber diese Entdeckung könnte für das Zika-Virus, die Japanische Enzephalitis, das West-Nil-Virus und andere Viren, die das menschliche Gehirn befallen, wirklich wichtig sein.“

Santangelo und sein Team testen ihren Ansatz derzeit an anderen Dengue-Serotypen und werden die Behandlung auch bei anderen Viren untersuchen.

„Wir sind sehr daran interessiert, diese Ansätze auszuprobieren, um so viele Viren wie möglich mit einer wirksamen Behandlung zu bekämpfen“, sagte Santangelo, zu dessen Team Forscher der Georgia State University sowie des Computational Core von Emory gehörten. „Wir versuchen, den effizientesten Weg zu finden, diese Viren abzutöten. Wir sind noch nicht ganz so weit, aber irgendwann werden wir es schaffen.“