Neue Methode zur Generierung potenter, spezifischer Bindungsproteine ​​für neue Medikamente

Ein Team von Wissenschaftlern hat eine leistungsstarke neue Methode zur Herstellung von Proteinarzneimitteln entwickelt. Mithilfe von Computern entwarfen sie Moleküle, die auf wichtige Proteine ​​im Körper wie den Insulinrezeptor sowie auf anfällige Proteine ​​auf der Oberfläche von Viren abzielen können. Dies löst eine seit langem bestehende Herausforderung in der Arzneimittelentwicklung und kann zu neuen Behandlungen für Krebs, Diabetes, Infektionen, Entzündungen und darüber hinaus führen.

Die Forschung, die heute in der Zeitschrift erscheint Naturwurde von Wissenschaftlern im Labor von David Baker, Professor für Biochemie an der University of Washington School of Medicine und Empfänger des Breakthrough Prize 2021 in Life Sciences, geleitet.

„Die Fähigkeit, neue Proteine ​​zu erzeugen, die fest und spezifisch an jedes gewünschte molekulare Ziel binden, ist ein Paradigmenwechsel in der Arzneimittelentwicklung und Molekularbiologie im weiteren Sinne“, sagte Baker.

Antikörper sind heute die am weitesten verbreiteten proteinbasierten Medikamente. Sie funktionieren typischerweise, indem sie an ein spezifisches molekulares Ziel binden, das dann entweder aktiviert oder deaktiviert wird. Antikörper können eine Vielzahl von Gesundheitsstörungen behandeln, einschließlich COVID-19 und Krebs, aber die Erzeugung neuer Antikörper ist eine Herausforderung. Antikörper können auch teuer in der Herstellung sein.

Ein Team unter der Leitung von zwei Postdoktoranden im Baker-Labor – Longxing Cao und Brian Coventry – kombinierte die jüngsten Fortschritte auf dem Gebiet des computergestützten Proteindesigns, um zu einer Strategie zur Entwicklung neuer Proteine ​​zu gelangen, die molekulare Ziele auf ähnliche Weise wie Antikörper binden. Sie entwickelten eine Software, die ein Zielmolekül scannen, potenzielle Bindungsstellen identifizieren, Proteine ​​generieren kann, die auf diese Stellen abzielen, und dann aus Millionen von Kandidatenbindungsproteinen screenen, um diejenigen zu identifizieren, die am wahrscheinlichsten funktionieren.

Das Team verwendete die neue Software, um hochaffine Bindungsproteine ​​gegen 12 verschiedene molekulare Ziele zu erzeugen. Zu diesen Zielen gehören wichtige zelluläre Rezeptoren wie TrkA, EGFR, Tie2 und der Insulinrezeptor sowie Proteine ​​auf der Oberfläche des Influenzavirus und SARS-CoV-2 (das Virus, das COVID-19 verursacht).

„Wenn es darum geht, neue Medikamente zu entwickeln, gibt es einfache Ziele und harte Ziele“, sagte Cao, der jetzt Assistenzprofessor an der Westlake University ist. „In diesem Artikel zeigen wir, dass selbst sehr harte Ziele für diesen Ansatz geeignet sind. Wir konnten Bindungsproteine ​​für einige Ziele herstellen, die keine bekannten Bindungspartner oder Antikörper hatten.“

Insgesamt produzierte das Team über eine halbe Million Kandidaten-Bindungsproteine ​​für die 12 ausgewählten molekularen Ziele. Daten, die über diesen großen Pool von Kandidaten-Bindungsproteinen gesammelt wurden, wurden verwendet, um das Gesamtverfahren zu verbessern.

„Wir freuen uns darauf, zu sehen, wie diese Moleküle in einem klinischen Kontext verwendet werden könnten, und, was noch wichtiger ist, wie diese neue Methode zur Entwicklung von Proteinarzneimitteln in Zukunft zu noch vielversprechenderen Verbindungen führen könnte“, sagte Coventry.