Neue Methode kann Antibiotikaresistenz bei tödlichen Bakterien entschärfen

Wissenschaftler glauben, einen völlig neuen Ansatz zur Bekämpfung antibiotikaresistenter Bakterien entdeckt zu haben, der bei Erfolg dazu beitragen würde, eine Gesundheitskrise zu bewältigen, die jedes Jahr mehr Todesfälle verursacht als AIDS oder Malaria.

Ein Forscherteam unter der Leitung von Despoina Mavridou von der University of Texas in Austin fand einen neuen Weg, um die Antibiotikaresistenz bei Bakterien zu beeinträchtigen, die menschliche Krankheiten verursachen, darunter E. coli, K. pneumoniae und P. aeruginosa, die für die meisten verantwortlich sind Schäden durch resistente Infektionen. Das Team machte die Bakterien wieder anfällig für Antibiotika, indem es ein bestimmtes Protein hemmte, das die Bildung von Resistenzfähigkeiten innerhalb der Bakterien antreibt.

„Es ist eine völlig neue Art, über die Bekämpfung von Resistenzen nachzudenken“, sagte Mavridou, Assistenzprofessor für molekulare Biowissenschaften.

Bakterien werden zunehmend resistent gegen vorhandene Antibiotika, und Forscher haben sich bemüht, neue Medikamente gegen Bakterien zu identifizieren, wodurch die Welt anfällig für tödliche Superbugs wird. Eine Januar-Studie in Die Lanzette eines anderen Teams stellte fest, dass Antibiotikaresistenz die direkte Ursache für mindestens 1,27 Millionen Todesfälle weltweit im Jahr 2019 war, was Antibiotikaresistenz zu einer der weltweit häufigsten Todesursachen macht.

Antibiotikaresistente Bakterien haben eine Vielzahl verschiedener Proteine ​​in ihrem Arsenal, die Antibiotika neutralisieren. Um richtig zu funktionieren, müssen diese Resistenzproteine ​​in die richtige Form gefaltet werden. Die Forscher entdeckten, dass ein weiteres Protein namens DsbA dabei hilft, Resistenzproteine ​​in diese Formen zu falten.

Für ihre Proof-of-Concept-Studie, die kürzlich in der Zeitschrift veröffentlicht wurde eLife, hemmten Mavridou und ihre Kollegen DsbA mit Chemikalien, die nicht direkt bei menschlichen Patienten verwendet werden können. Das Team plant nun, an der Entwicklung von Inhibitoren zu arbeiten, die das gleiche Ergebnis erzielen und beim Menschen sicher eingesetzt werden können.

„Andere Ansätze konzentrieren sich auf die Hemmung von Resistenzproteinen, aber niemand hatte daran gedacht, ihre Bildung überhaupt zu verhindern“, sagte Mavridou.

Ihr Ziel ist es, einen DsbA-Hemmer mit bestehenden Antibiotika zu kombinieren, um die Fähigkeit der Medikamente, Bakterien abzutöten, wiederherzustellen. Da es auf die Maschinerie abzielt, die beim Zusammenbau von Antibiotikaresistenzproteinen in gefährlichen Bakterien hilft, würde der Ansatz mehrere Arten von Proteinen, die für die Resistenz entscheidend sind, unwirksam machen, indem ihre Fähigkeit zur Faltung oder Bildung von Disulfidbindungen verhindert wird.

„Da die Entdeckung neuer Antibiotika eine Herausforderung darstellt, ist es entscheidend, Wege zu entwickeln, um die Lebensdauer bestehender antimikrobieller Mittel zu verlängern“, sagte Christopher Furniss, einer der Hauptautoren dieser Studie am Imperial College London. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass es möglich ist, die Antibiotikaresistenz über mehrere wichtige Krankheitserreger und Resistenzmechanismen hinweg umzukehren, indem man auf die Bildung von Disulfidbrücken und die Proteinfaltung abzielt Infektionen mit derzeit verfügbaren Antibiotika.“

DsbA ist hauptsächlich ein Haushaltsprotein in Bakterien, das die Proteinstabilität und -faltung fördert. Vor dieser Studie wussten die Wissenschaftler bereits, dass DsbA auch an einer Reihe von Funktionen in Krankheitserregern beteiligt ist, z. B. beim Aufbau von Toxinen, die Wirtszellen angreifen, oder beim Zusammenbau von nadelartigen Systemen, die diese Toxine in menschliche Zellen einbringen und verursachen können Erkrankung. Aber Mavridou, der DsbA jahrelang untersuchte, vermutete, dass es auch eine wichtige Rolle bei der Faltung von Proteinen spielen könnte, die Bakterien helfen, Antibiotika zu widerstehen. Sie begann, diese Möglichkeit am Imperial College London zu untersuchen, bevor sie 2020 an die Fakultät der UT Austin wechselte.

„Wir haben argumentiert, dass, wenn DsbA für die Faltung von Resistenzproteinen erforderlich ist, die Funktion von DsbA indirekt ihre Funktion hemmen würde“, sagte Nikol Kadeřábková, Postdoktorand an der UT Austin und der zweite Hauptautor der Studie. In der Fortsetzung der Arbeit an diesem System treibt Kadeřábková die aktuellen Bemühungen voran, DsbA-Inhibitoren zu entdecken, die beim Menschen sicher wären.