Neue Methode ebnet den Weg für neue Antibiotika

Forscher der Norwegischen Universität für Wissenschaft und Technologie (NTNU) haben einen vielversprechenden Antibiotika-Kandidaten gegen MRSA entwickelt. Hinter der Entdeckung steckt eine Methodik, die im Kampf gegen antimikrobielle Resistenzen wichtig sein könnte.

„Antimikrobielle Resistenz ist ein großes Problem und es ist wirklich großartig, zur Lösung beitragen zu können“, sagt Amanda Holstad Singleton, Ph.D. Kandidat an der NTNU.

Singleton ist Hauptautor einer Studie, die zeigt, wie eine Kombination zweier neuer Substanzen Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) wirksam abtötet.

Diese Substanzen wurden an der NTNU entwickelt und könnten zu einem völlig neuen Antibiotikum werden, das gegen eine breite Gruppe von Bakterien wirksam ist.

„Es ist eine Sache, neue Antibiotika-Kandidaten zu entwickeln, die sich in Kombination als gut verträglich für menschliche Zellen erweisen. Genauso wichtig ist es jedoch, eine Technologie zu entwickeln, um zu untersuchen, wie das Antibiotikum in den Bakterienzellen wirkt“, sagt Singleton.

Rotes Licht für interne Prozesse

Um die Wirkungsweise der beiden Substanzen analysieren zu können, hat das NTNU-Forschungsteam eine Methode entwickelt, die analysiert, wie die Signalproteine ​​des Bakteriums auf die Behandlung reagieren. Die Methode bietet Forschern ein völlig neues Werkzeug bei der Suche nach neuen Antibiotika-Kandidaten.

„In einer Bakterienzelle finden sich bis zu 10.000 Proteine. Anstatt sie alle zu betrachten, „fischen“ wir die rund 2.000 Proteine ​​heraus, die Signalproteine ​​sind. Diese Proteine ​​steuern einen Großteil dessen, was in den Zellen passiert“, sagt Singleton .

Mit der Methode können Forscher sehen, ob jedes dieser Proteine ​​nach Zugabe der zu testenden Substanz aktiviert oder deaktiviert wird.

„Diese Proteine ​​sind mit Ampeln vergleichbar, die von Rot auf Grün und wieder zurück wechseln können. Indem man sie dazu bringt, auf Rot zu wechseln, stoppt man einen wichtigen Signalweg innerhalb der Zelle“, sagt Singleton.

Wenn sich herausstellt, dass ein Stoff ein Signalprotein beeinflusst, indem er die Ampel für einen Schlüsselprozess innerhalb einer Zelle auf Rot schaltet, gilt er als Kandidat für ein neues Antibiotikum. Wenn sich herausstellt, dass eine Substanz für mehrere verschiedene Prozesse in einer Zelle rotes Licht erzeugt, ist sie ein noch besserer Kandidat.

Genau das haben NTNU-Forscher getan, nachdem sie zwei verschiedene Substanzen kombiniert hatten, die zu einem neuen Antibiotikum werden könnten.

„In einer kürzlich in der veröffentlichten Studie Grenzen in der Mikrobiologie Im Journal zeigen wir, dass eine Kombination aus zwei neuen Substanzen, die an der NTNU entwickelt wurden, MRSA viel effektiver abtötet als wenn sie einzeln verwendet werden“, sagt Singleton.

Verhindert das Kopieren von DNA

Vor etwa vier Jahren veröffentlichten Forscher der Abteilung für klinische und molekulare Medizin der NTNU die bakteriziden Eigenschaften eines bestimmten Peptidtyps. Diese Peptide könnten nun in Kombination mit einer Verbindung, die am Fachbereich Chemie der NTNU entwickelt wurde, zu einer völlig neuen Art von Antibiotikum werden.

„Peptide sind Ketten aus Aminosäuren, die die Bausteine ​​von Proteinen sind. Das Besondere an diesen speziellen Peptiden ist, dass sie an ein Protein in den Bakterien binden, das für Bakterien unbedingt erforderlich ist, um ihre DNA kopieren zu können“, sagt Professor Marit Otterlei.

Das Peptid verhindert das Kopieren der DNA und führt so zum Absterben des Bakteriums.

„Keine anderen Antibiotika greifen dieses Protein an. Das heißt, es handelt sich um ein neues Ziel und es gibt daher keine Bakterien, die gegen diese Peptide resistent sind. Da dieses Zielprotein in allen Bakterien vorkommt, wirken diese Peptide auch bei multiresistenten Bakterien.“ sagt Otterlei.

Synergieeffekt

Während Otterlei und ihre Kollegen weiter an den Peptiden arbeiteten, arbeiteten die Forscher Eirik Sundby und Bård Helge Hoff vom Department of Materials Science and Engineering und dem Department of Chemistry der NTNU daran, Substanzen zu finden, die die Bildung von DNA-Bausteinen wirksam verhindern. Sie hatten auch Verbindungen entwickelt, sogenannte Kinase-Inhibitoren, die bei der Methode zum Herausfischen von Signalproteinen aus den Bakterienproben eingesetzt werden könnten.

„Als die Methode fertig war, haben wir sie an Bakterien getestet, die mit Peptiden in Kombination mit einem dieser neuen Moleküle behandelt wurden, von dem angenommen wurde, dass es die Produktion von DNA-Bausteinen beeinflusst. Wir fanden heraus, dass die neuen Moleküle einen anderen Wirkmechanismus hatten, als wir dachten.“ „Aber sie erzeugten einen sehr guten Kombinationseffekt mit unseren Peptiden, einen sogenannten synergistischen Effekt“, sagt Otterlei.

Es stellte sich heraus, dass die von Sundby und Hoff entwickelten neuen Moleküle den Energiestoffwechsel innerhalb der Bakterienzelle hemmten. In Kombination mit Otterleis Peptiden führten sie außerdem zur Aktivierung von Proteinen, die mit mehreren Stressreaktionen in den Bakterienzellen verbunden sind. Bei getrennter Gabe der Substanzen war dies nicht der Fall. Diese zusätzliche Aktivierung führte dazu, dass die Bakterien effizienter absterben.

Den Forschern zufolge ist dies das erste Mal, dass die Wirksamkeit von Antibiotika auf diese Weise untersucht wurde.

„Damit haben wir eine völlig neue Möglichkeit, neue Antibiotika-Kandidaten zu bewerten“, sagt Otterlei.

Verhindert Mutationen, die Resistenzen verursachen können

Es bietet Forschern auch eine neue Möglichkeit, die Entwicklung von Resistenzen gegen neue Antibiotika zu verhindern.

„Wir müssen bedenken, dass die Entwicklung einer Resistenz ein natürlicher Teil der Evolution ist. Sie ist unvermeidlich. Allerdings ist die Entwicklung einer Resistenz für das Bakterium kostspielig. Es muss einige Opfer bringen“, sagt Otterlei.

Singleton erklärt, dass es zwei Möglichkeiten gibt, wie Bakterien Resistenzen gegen Antibiotika entwickeln können: Entweder dadurch, dass das Bakterium mit anderen Bakterien in Kontakt kommt, die bereits resistent sind und untereinander DNA austauschen, oder dass es eine Mutation in den Genen des Bakteriums gibt, die es vor dem Antibiotikum schützt.

„Diese Art von Mutation hat ihren Preis, sie beeinträchtigt die Fitness der Bakterien. Ein Merkmal wird geopfert, um ein anderes zu erhalten, das Schutz gegen das Antibiotikum bietet“, sagt Singleton.

„Wenn der Vorteil des Schutzes vor den Antibiotika den Nachteil überwiegt, vermehrt sich das Bakterium und wir bekommen viele neue antibiotikaresistente Bakterien.“

„Muss das Bakterium jedoch gleichzeitig eine Resistenz gegen zwei Stoffe entwickeln, die an völlig unterschiedlichen Stellen innerhalb der Bakterienzelle wirken, wird die Aufgabe deutlich schwieriger.“

„Wenn man zwei unterschiedliche Prozesse angreift, wird die Entwicklung einer Resistenz gegen beide eine zu große Belastung sein und die Bakterien werden weniger lebensfähig.“

Noch schwieriger wird es, wenn man zusätzlich ein Antibiotikum entwickelt, das genau dort angreift, wie das Bakterium eine Resistenz entwickelt.

„In unserem Fall spielt das Protein, das unser neuer Antibiotikakandidat angreift, eine so wichtige Rolle beim Kopieren der DNA des Bakteriums, bevor es sich teilen kann, dass bei einer Mutation der Fitnessverlust so groß wird, dass das Bakterium stirbt“, sagt Singleton.