Ein Präzisionsniveau zu erreichen, das es ermöglicht, komplexe Medikamente und Materialien mit höchster Genauigkeit herzustellen, ist ein langjähriges Ziel von Wissenschaftlern und Pharmaunternehmen. Wenn diese Präzision erreicht wird, könnte sie zur Entwicklung wirksamerer Arzneimittelbehandlungen führen.
Nun haben Wissenschaftler der University of Rochester – unter der Leitung von Shauna Paradine, einer Assistenzprofessorin im Fachbereich Chemie – eine bahnbrechende Methode zur Herstellung von Produkten entwickelt, bei der ein chemischer „Helfer“ die Reaktionen auf äußerst präzise Weise steuert. Die Forschung, veröffentlicht In Naturkommunikationöffnet die Tür für eine effizientere Arzneimittelentwicklung und ermöglicht gleichzeitig grundlegende Fortschritte bei der Herstellung neuer Materialien.
Molekulare Voreingenommenheit überwinden
Bei chemischen Reaktionen gibt es oft mehrere Möglichkeiten, wie zwei Moleküle zusammenkommen können. Für Wissenschaftler ist es jedoch eine Herausforderung, genau zu kontrollieren, wie diese Wechselwirkungen stattfinden. Manchmal haben Moleküle eine Voreingenommenheit – eine sogenannte Substratvoreingenommenheit – in der Art und Weise, wie sie interagieren, und bevorzugen es, auf eine bestimmte Weise zu reagieren oder sich zu verbinden.
„Wenn Sie diese Voreingenommenheit überwinden können, haben Sie Zugriff auf Konfigurationen Ihrer Produktmoleküle, auf die Sie sonst keinen Zugriff hätten“, sagt Paradine.
Was ist ein Ligand?
Ein Ligand ist ein Atom, Ion oder Molekül, das an ein zentrales Metallatom oder -ion bindet. Die Art der Liganden und des zentralen Metallatoms kann die Eigenschaften und Reaktivität des resultierenden Komplexes beeinflussen.
Paradine und ihr Team entdeckten eine Methode, um die Substratneigung mithilfe eines Liganden zu überwinden und so die Reaktion präziser zu machen. Insbesondere konnte der Ligand die Reaktionsrichtung der Moleküle ändern, ohne andere Teile des chemischen Prozesses zu verändern.
Das Team testete viele Liganden auf Phosphorbasis, die üblicherweise für Reaktionen mit Palladiummetall verwendet werden. Nur einer von ihnen war in der Lage, die Selektivität der Reaktion umzuschalten.
„Es war, als würde man eine Nadel im Heuhaufen suchen“, sagt Paradine.
Transformation der Ligandenchemie – und der Arzneimittelentdeckung
Obwohl die Forscher in dieser Studie einen bestimmten Liganden in einer bestimmten Reaktion verwendeten, nutzten sie die Daten, um ein Vorhersagemodell zu erstellen, mit dem sie die Selektivität verstehen konnten, die sie in Reaktionen beobachteten. Das Modell hilft dabei zu bestimmen, wie sich unterschiedliche Liganden auf eine Reaktion auswirken, und ebnet den Weg für die Verwendung eines ligandenzentrierten Ansatzes bei anderen Arten chemischer Reaktionen.
Die Forschung hat wichtige Auswirkungen auf die Arzneimittelentdeckung und -entwicklung.
„Die Produkte, die wir herstellen, enthalten Kernstrukturen, die oft in biologisch aktiven Molekülen vorkommen“, sagt Paradine. „Bei der Arzneimittelforschung ist es wirklich wichtig, ein Molekül fein abstimmen zu können, um seine verschiedenen Eigenschaften zu optimieren.“
In der pharmazeutischen Forschung ist die Veränderung und Optimierung der Eigenschaften eines Moleküls normalerweise mit viel Aufwand verbunden. Durch einfaches Ändern eines Liganden können Wissenschaftler nun aus derselben Reaktion verschiedene Konfigurationen eines Moleküls erhalten.
„Dieser Ansatz ermöglicht es uns, schnell und gezielt komplexe und nützliche Moleküle zu erzeugen, was uns mehr Möglichkeiten zur Erforschung des chemischen Raums gibt“, sagt Paradine.
Mehr Informationen:
Dasha Rodina et al, Ligandenkontrolle der Regioselektivität in palladiumkatalysierten Heteroanellierungsreaktionen von 1,3-Dienen, Naturkommunikation (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-49803-y