Neue Forschungsergebnisse zeigen, dass Schlüsselmoleküle in Nervenzellen ein Leben lang bestehen bleiben

Nach zwei Jahrzehnten in den USA kehrte Martin Hetzer 2023 nach Österreich zurück, um der 2. Präsident des Institute of Science and Technology Austria (ISTA) zu werden. Auch nach einem Jahr seiner neuen Tätigkeit beschäftigt sich der Molekularbiologe weiterhin mit der Alterungsforschung.

Hetzer ist fasziniert von den biologischen Rätseln rund um die Alterungsprozesse in Organen wie Gehirn, Herz und Bauchspeicheldrüse. Die meisten Zellen, aus denen diese Organe bestehen, werden während der gesamten Lebensspanne eines Menschen nicht erneuert. Nervenzellen (Neuronen) im menschlichen Gehirn können beispielsweise so alt sein wie der Organismus, sogar mehr als ein Jahrhundert, und müssen ein Leben lang funktionieren.

Dieses bemerkenswerte Alter der Neuronen könnte ein Hauptrisikofaktor für neurodegenerative Erkrankungen wie die Alzheimer-Krankheit sein. Um diese Art von Beschwerden zu verstehen, ist ein tieferes Verständnis davon, wie Nervenzellen im Laufe der Zeit funktionieren und die Kontrolle behalten, von entscheidender Bedeutung. Dies eröffnet möglicherweise Möglichkeiten, den Alterungsprozessen dieser spezifischen Zellen therapeutisch entgegenzuwirken.

Die neueste gemeinsame Veröffentlichung von Hetzer, Tomohisa Toda von der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU), der auch mit dem Max-Planck-Zentrum für Physik und Medizin in Erlangen verbunden ist, und Kollegen gibt neue Einblicke in dieses noch wenig erforschte Gebiet der Komplexität Mechanismen.

Die Studie zeigt erstmals bei Säugetieren, dass RNA – eine wesentliche Gruppe von Molekülen, die für verschiedene biologische Prozesse in der Zelle wichtig sind – ein Leben lang bestehen bleiben kann. Die Wissenschaftler identifizierten in den Kernen von Nervenzellen von Mäusen spezifische RNAs mit genomschützenden Funktionen, die zwei Jahre lang und damit ihr gesamtes Leben lang stabil bleiben. Die Ergebnisse, veröffentlicht in der Zeitschrift Wissenschaftuntermauern die Bedeutung langlebiger Schlüsselmoleküle für die Aufrechterhaltung der Zellfunktion.

Langlebigkeit von Schlüsselmolekülen

Das Innere von Zellen ist ein sehr dynamischer Ort. Einige Komponenten werden ständig erneuert und aktualisiert; andere bleiben ihr ganzes Leben lang gleich. Es ist wie eine Stadt, in der die alten Gebäude mit den neuen verschmelzen. Die im Zellkern – dem Herzen der Stadt – gefundene DNA ist beispielsweise so alt wie der Organismus. „Die DNA in unseren Nervenzellen ist identisch mit der DNA in den sich entwickelnden Nervenzellen im Mutterleib“, erklärt Hetzer.

Im Gegensatz zu stabiler DNA, die ständig repariert wird, zeichnet sich RNA, insbesondere Boten-RNA (mRNA), die auf der Grundlage von DNA-Informationen Proteine ​​bildet, durch ihre vorübergehende Natur aus. Der zelluläre Anwendungsbereich erstreckt sich jedoch über die mRNA hinaus auf eine Gruppe sogenannter nichtkodierender RNAs. Sie verwandeln sich nicht in Proteine; Stattdessen haben sie spezifische Pflichten, zur Gesamtorganisation und Funktion der Zelle beizutragen. Interessanterweise blieb ihre Lebensdauer ein Rätsel. Bis jetzt.

RNAs, die ein Leben lang Bestand haben

Hetzer und Co. machten sich daran, dieses Geheimnis zu lüften. Deshalb wurden RNAs im Gehirn neugeborener Mäuse markiert, also „markiert“. „Für diese Markierung verwendeten wir RNA-Analoga – strukturell ähnliche Moleküle – mit kleinen chemischen Haken, die fluoreszierende Moleküle auf den eigentlichen RNAs anklicken“, erklärt Hetzer. Dies gewährleistete eine effiziente Verfolgung der Moleküle und aussagekräftige mikroskopische Schnappschüsse zu jedem Zeitpunkt im Leben der Mäuse.

„Überraschenderweise zeigten unsere ersten Bilder das Vorhandensein langlebiger RNAs in verschiedenen Zelltypen im Gehirn. Wir mussten die Daten weiter analysieren, um diejenigen in den Nervenzellen zu identifizieren“, erklärt Hetzer. „Die fruchtbare Zusammenarbeit mit Todas Labor ermöglichte es uns, dieses Chaos bei der Gehirnkartierung zu verstehen.“

Gemeinsam konnten sich die Forscher ausschließlich auf langlebige RNAs in Neuronen konzentrieren. Sie quantifizierten die Konzentration der Moleküle im Laufe des Lebens einer Maus, untersuchten ihre Zusammensetzung und analysierten ihre Positionen.

Während die durchschnittliche Lebenserwartung des Menschen etwa 70 Jahre beträgt, liegt die typische Lebenserwartung einer Maus bei 2,5 Jahren. Nach einem Jahr war die Konzentration langlebiger RNAs im Vergleich zu Neugeborenen leicht verringert. Allerdings waren sie auch nach zwei Jahren noch nachweisbar, was auf eine lebenslange Persistenz dieser Moleküle schließen lässt.

RNAs tragen zum Schutz des Genoms bei

Darüber hinaus bewiesen die Wissenschaftler, dass langlebige RNAs eine herausragende Rolle für die Langlebigkeit von Zellen spielen. Sie fanden heraus, dass langlebige RNAs in Neuronen aus mRNAs und nichtkodierenden RNAs bestehen und sich in der Nähe des Heterochromatins ansammeln – der dicht gepackten Region des Genoms, in der sich typischerweise inaktive Gene aufhalten. Anschließend untersuchten sie die Funktion dieser langlebigen RNAs weiter.

In der Molekularbiologie besteht der effektivste Ansatz, dies zu erreichen, darin, das interessierende Molekül zu reduzieren und seine nachfolgenden Auswirkungen zu beobachten.

„Wie der Name und unsere bisherigen Experimente vermuten lassen, sind diese langlebigen RNAs äußerst stabil“, sagt Hetzer. Die Wissenschaftler verwendeten daher einen In-vitro-Ansatz (außerhalb eines lebenden Organismus) und verwendeten neuronale Vorläuferzellen – Stammzellen mit der Fähigkeit, neurale Zellen, einschließlich Neuronen, hervorzubringen.

Das Modellsystem ermöglichte ihnen einen effektiven Eingriff in diese langlebigen RNAs. Eine geringere Menge langlebiger RNAs verursachte Probleme in der Heterochromatin-Architektur und der Stabilität des genetischen Materials und beeinträchtigte schließlich die Lebensfähigkeit der Zellen. Damit wurde die wichtige Rolle langlebiger RNAs für die zelluläre Langlebigkeit geklärt.

Die Studie unterstreicht, dass langlebige RNAs bei der dauerhaften Regulierung der Genomstabilität eine Rolle spielen können.

„Der lebenslange Zellerhalt während des Alterns erfordert eine verlängerte Lebensdauer von Schlüsselmolekülen wie den langlebigen RNAs, die wir gerade identifiziert haben“, fügt Hetzer hinzu. Der genaue Mechanismus bleibt jedoch unklar. „Zusammen mit nicht identifizierten Proteinen bilden langlebige RNAs wahrscheinlich eine stabile Struktur, die irgendwie mit dem Heterochromatin interagiert.“

Zukünftige Forschungsprojekte in Hetzers Labor zielen darauf ab, diese fehlenden Verbindungen zu finden und die biologischen Eigenschaften dieser langlebigen RNAs zu verstehen.