Neue Forschungsergebnisse schlagen einen Weg vor, SARS-CoV-2 gegen sich selbst zu wenden

Wissenschaftler haben einen möglichen neuen Weg zur Bekämpfung von COVID-19 entdeckt, indem sie einen Teil von SARS-CoV-2 gegen sich selbst wenden.

Diese neue Strategie ist vielversprechend in Mäusen und in menschlichen Zellen in einer Laborschale, so das Team unter der Leitung von Forschern des Blavatnik-Instituts der Harvard Medical School und des Boston Children’s Hospital.

Die Studie bietet einen innovativen Ansatz für Wissenschaftler, die an der Entwicklung von Medikamenten arbeiten, die SARS-CoV-2 und andere schädliche Viren angreifen. Solche Medikamente könnten bei vielen SARS-CoV-2-Varianten wirken, da die Strategie auf einen Teil des viralen Genoms abzielt, der nicht oft mutiert.

Die Ergebnisse wurden am 11. Februar gemeldet PNAS.

„Trotz der erfolgreichen Einführung von Impfstoffen gegen COVID-19 braucht die Welt immer noch dringend wirksame Therapien, die Infektionen im Keim ersticken“, sagte Co-Erstautor Setu Vora, wissenschaftlicher Mitarbeiter in biologischer Chemie und molekularer Pharmakologie im Labor von Hao Wu at HMS und Boston Kinder. „Es wäre erstaunlich, wenn diese Strategie letztendlich für eine neue Behandlung genutzt werden könnte.“

Die in der aktuellen Studie beschriebene experimentelle Behandlung sowie alle anderen, die sie inspirieren könnte, sind noch weit davon entfernt, Krankenhausbetten und Apothekenregale zu erreichen. Es muss weitere Tierstudien und klinische Studien am Menschen durchlaufen, um zu zeigen, ob es beim Menschen sicher und wirksam wäre.

„Im weiteren Sinne hoffen wir, dass unsere Ergebnisse Einblicke in die virale Pathogenese und therapeutische Strategien im Allgemeinen geben“, sagte Co-Senior-Autor Wu, Asa- und Patricia-Springer-Professor für Strukturbiologie und Professor für biologische Chemie und molekulare Pharmakologie an der HMS und Boston Kinder.

Wie es funktioniert

Wenn es eine Wirtszelle – ob Mensch oder Maus – infiziert, findet SARS-CoV-2 ein Gleichgewicht zwischen der Möglichkeit, dass die Zelle weiterhin ihre eigenen lebenserhaltenden Proteine ​​herstellen kann, und der Manipulation der Zelle, sodass sie virale Proteine ​​produziert, die Kopien von SARS-CoV bilden -2 stattdessen.

Das Gleichgewicht stellt sicher, dass die Zelle gerade genug ihrer eigenen Proteine ​​produziert, um am Leben zu bleiben, während sie den größten Teil ihrer Energie der Replikation des Virus widmet, das dann weitere Zellen infizieren kann.

Das Forschungsteam fand heraus, dass zwei Teile des Virus zu diesem Gleichgewicht beitragen.

Eines, ein virales Protein namens Nsp1, reduziert die Fähigkeit der Zelle, überhaupt Proteine ​​herzustellen.

Das andere, ein winziges Segment viraler RNA namens Stammschleife 1, dient als Zugangskarte, um an Nsp1 vorbeizukommen und die Zelle anzuweisen, mehr virale Proteine ​​herzustellen.

Die Forscher wollten diesen Zugriff widerrufen.

Sie entwarfen ein kurzes Stück eines RNA-ähnlichen Moleküls – Antisense-Oligonukleotid oder kurz Oligo genannt – das sich an Stammschleife 1 anlagert und diese blockiert.

Das Team vermutete, dass die Vertuschung der Zugangskarte dazu führen würde, dass Nsp1 die virale Proteinproduktion direkt neben der Proteinproduktion der Wirtszelle unterdrücken würde, sagte Vora. Da die Zelle weniger virale Proteine ​​produziert, würde die Infektion nachlassen.

Im Wesentlichen würde die Therapie SARS-CoV-2 dazu bringen, sich selbst zu vereiteln.

„Sobald das Oligo bindet, kann Stammschleife 1 nicht mehr funktionieren. Der Virus wird von seinem eigenen Nsp1 abgeschaltet“, sagte Wu.

Frühes Versprechen

Das Team testete die Behandlung in Laborschalen mit menschlichen Zellen und an Mäusen, die so manipuliert wurden, dass sie menschliche ACE2-Rezeptoren aufweisen – die Zelloberflächenproteine, die SARS-CoV-2 verwendet, um sich an Zellen zu binden und in Zellen einzudringen.

Wie erhofft produzierten behandelte Zellen etwa ein Viertel so viele Viren wie unbehandelte, und behandelte Mäuse wurden davor geschützt, an einer SARS-CoV-2-Infektion zu sterben. Während nur 20 Prozent der unbehandelten Mäuse die Infektion überlebten, erholten sich 60 Prozent derjenigen, die die Oligos erhielten. Behandelte Mäuse verloren während der Infektion auch weniger Gewicht als unbehandelte Mäuse.

„Die Therapie hat das Virus daran gehindert, seiner eigenen translationalen Unterdrückung auszuweichen“, sagte Co-Erstautor Pietro Fontana, wissenschaftlicher Mitarbeiter in biologischer Chemie und molekularer Pharmakologie im Wu-Labor. „Es hemmte die virale Replikation.“

Da Nsp1 selbst ein virales Protein ist, produzieren behandelte Zellen wahrscheinlich auch weniger davon, spekuliert das Team. Mit der Zeit, so schlagen sie vor, sollte sich der Würgegriff von Nsp1 lösen und die Zellen könnten wieder gesunde Mengen ihrer eigenen Proteine ​​herstellen.

Nächste Schritte

Die Idee hinter den derzeit auf dem Markt befindlichen antiviralen SARS-CoV-2-Mitteln besteht darin, es dem Virus zu erschweren, sich im Körper zu replizieren, wodurch die Viruslast verringert und die Symptome gelindert werden. Auch die Methode des Teams zielt darauf ab, aber auf eine andere Art und Weise. Paxlovid beispielsweise, eine Kombination aus Nirmatrelvir und Ritonavir, stört die Funktion bestimmter Proteine, die für die virale Replikation erforderlich sind, während Molnupiravir Fehler einführt, wenn eine Zelle versucht, das virale Genom zu kopieren.

Ein einzigartiger Vorteil der Oligo-Behandlung besteht darin, dass sie das Virus davon abhalten kann, eine Resistenz dagegen zu entwickeln. Da sich der genetische Code von Stammschleife 1 über die Varianten hinweg so unveränderlich ist, sagt das Team voraus, dass, wenn es eine Mutation entwickeln würde, die es ihm ermöglicht, dem Oligo zu entkommen, diese Mutation selbst die Replikationsfähigkeit des Virus beeinträchtigen würde.

„Unsere Strategie lässt das Virus wählen: entweder von unserem Oligo getötet werden oder sich entwickeln, um weniger feindlich gegenüber menschlichen Zellen zu werden“, sagte Vora.

Die Studie bietet Forschern, die sie weiter verfolgen, einen weiteren Aufschwung. Oligos werden bereits in etwa einem Dutzend Arzneimitteln verwendet, die von der FDA für Patienten mit bestimmten genetischen Mutationen zugelassen sind, die bestimmte Arten von Hirntumoren, Brustkrebs, erblich bedingtem hohem Cholesterinspiegel, Muskeldystrophie und anderen Krankheiten verursachen.