Wissenschaftler der University of Illinois Chicago und der Harvard University haben ein Antibiotikum entwickelt, das der Medizin eine neue Waffe zur Bekämpfung arzneimittelresistenter Bakterien und der von ihnen verursachten Krankheiten liefern könnte.
Das Antibiotikum Cresomycin, beschrieben in Wissenschaftunterdrückt wirksam pathogene Bakterien, die gegen viele häufig verschriebene antimikrobielle Medikamente resistent geworden sind.
Das vielversprechende neuartige Antibiotikum ist die neueste Entdeckung einer langjährigen Forschungspartnerschaft zwischen der Gruppe von Yury Polikanov, außerordentlicher Professor für Biowissenschaften an der UIC, und Kollegen in Harvard. Die UIC-Wissenschaftler liefern entscheidende Einblicke in zelluläre Mechanismen und Strukturen, die den Forschern in Harvard bei der Entwicklung und Synthese neuer Medikamente helfen.
Bei der Entwicklung des neuen Antibiotikums konzentrierte sich die Gruppe darauf, wie viele Antibiotika mit einem gemeinsamen zellulären Ziel – dem Ribosom – interagieren und wie arzneimittelresistente Bakterien ihre Ribosomen modifizieren, um sich zu verteidigen.
Mehr als die Hälfte aller Antibiotika hemmen das Wachstum pathogener Bakterien, indem sie deren Proteinbiosynthese stören – einen komplexen Prozess, der durch das Ribosom katalysiert wird und „einem 3D-Drucker ähnelt, der alle Proteine in einer Zelle herstellt“, sagte Polikanov. Antibiotika binden an bakterielle Ribosomen und stören diesen Proteinherstellungsprozess, was zum Absterben bakterieller Eindringlinge führt.
Doch viele Bakterienarten haben einfache Abwehrmechanismen gegen diesen Angriff entwickelt. In einer Verteidigungsmaßnahme stören sie die antibiotische Aktivität, indem sie ihren Ribosomen eine einzelne Methylgruppe mit einem Kohlenstoff- und drei Wasserstoffatomen hinzufügen.
Wissenschaftler spekulierten, dass es sich bei dieser Abwehr einfach um Bakterien handelte, die die Stelle, an der Medikamente an das Ribosom binden, physisch blockierten, „als würde man eine Reißzwecke auf einen Stuhl stecken“, sagte Polikanov. Aber die Forscher fanden eine kompliziertere Geschichte, als sie beschrieben in einem Artikel, der letzten Monat in veröffentlicht wurde Naturchemische Biologie.
Indem sie eine Methode namens Röntgenkristallographie verwendeten, um arzneimittelresistente Ribosomen mit nahezu atomarer Präzision sichtbar zu machen, entdeckten sie zwei Abwehrtaktiken. Sie fanden heraus, dass die Methylgruppe die Bindungsstelle physikalisch blockiert, aber auch die Form des inneren „Darms“ des Ribosoms verändert, was die antibiotische Aktivität weiter stört.
Polikanovs Labor untersuchte dann mithilfe der Röntgenkristallographie, wie bestimmte Medikamente wirken, darunter eines veröffentlicht In Natur durch die UIC/Harvard-Zusammenarbeit im Jahr 2021, diese häufige Form der Bakterienresistenz umgehen.
„Durch die Bestimmung der tatsächlichen Struktur von Antibiotika, die mit zwei Arten arzneimittelresistenter Ribosomen interagieren, haben wir gesehen, was mit den verfügbaren Strukturdaten oder Computermodellen nicht hätte vorhergesagt werden können“, sagte Polikanov. „Es ist immer besser, es einmal zu sehen, als tausendmal davon zu hören, und unsere Strukturen waren wichtig, um dieses vielversprechende neue Antibiotikum zu entwickeln und zu verstehen, wie es den häufigsten Resistenzarten entgeht.“
Cresomycin, das neue Antibiotikum, ist synthetisch. Es ist so vororganisiert, dass es Störungen durch Methylgruppen vermeidet und sich stark an Ribosomen bindet, wodurch deren Funktion gestört wird. Bei diesem Prozess wird das Medikament in eine Form gebracht, die für die Bindung an das Ribosom voroptimiert ist, wodurch es die bakterielle Abwehr umgehen kann.
„Es bindet einfach an die Ribosomen und verhält sich so, als ob es ihm egal wäre, ob es diese Methylierung gab oder nicht“, sagte Polikanov. „Es überwindet problemlos mehrere der häufigsten Arten von Arzneimittelresistenzen.“
In in Harvard durchgeführten Tierversuchen schützte das Medikament vor Infektionen mit multiresistenten Stämmen häufiger Krankheitserreger, darunter Staphylococcus aureus, Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa. Basierend auf diesen vielversprechenden Ergebnissen besteht der nächste Schritt darin, die Wirksamkeit und Sicherheit von Cresomycin beim Menschen zu bewerten.
Aber schon in diesem frühen Stadium zeigt der Prozess die entscheidende Rolle, die die Strukturbiologie bei der Entwicklung der nächsten Generation von Antibiotika und anderen lebensrettenden Medikamenten spielt, so Polikanov.
„Ohne die Strukturen wären wir blind hinsichtlich der Art und Weise, wie diese Medikamente an modifizierte arzneimittelresistente Ribosomen binden und auf diese einwirken“, sagte Polikanov. „Die von uns ermittelten Strukturen lieferten grundlegende Einblicke in die molekularen Mechanismen, die es diesen Medikamenten ermöglichen, der Resistenz zu entgehen.“
Zu den Co-Autoren der UIC gehören neben Polikanov auch Elena Aleksandrova, Egor Syroegin und Maxim Svetlov Wissenschaft Papier und Aleksandrova, Syroegin, Svetlov und Samson Balasanyants auf dem Naturchemische Biologie Papier.
Mehr Informationen:
Elena V. Aleksandrova et al., Strukturelle Grundlagen der Cfr-vermittelten antimikrobiellen Resistenz und Mechanismen zu ihrer Umgehung, Naturchemische Biologie (2024). DOI: 10.1038/s41589-023-01525-w